大麻素类物质的新用途制造技术

本发明专利技术涉及一种或多种大麻素类物质在制备用于治疗受益于大麻素受体(CB)中性拮抗作用的疾病和病况的药物中的应用。优选大麻素类物质是四氢次大麻酚(THCV)。优选地，待治疗疾病和病况选自：肥胖、精神分裂症、癫痫、认知障碍比如阿尔茨海默病、骨病、贪食症、与II型糖尿病(非胰岛素依赖型糖尿病)相关的肥胖症和治疗药物、酒精和尼古丁滥用或依赖性。

【技术实现步骤摘要】
【专利说明】 本申请是申请号为200580039064. 1、专利技术名称为"大麻素类物质的新用途"的申请 的分案申请，该母案申请是2005年11月15日提交的PCT申请PCT/GB2005/004388进入中 国国家阶段的申请。
本专利技术涉及一种或多种大麻素类物质在制备用于治疗受益于CB1大麻素受体 的中性拮抗作用的疾病和病况的药物中的应用。优选地大麻素类物质是四氢次大麻酚 (tetrahydrocannabivarin) (THCV)。优选地，待治疗的疾病和病况选自：肥胖、精神分裂症、 癫痫、认知障碍比如阿尔茨海默病、骨病、贪食症、II型糖尿病（非胰岛素依赖型糖尿病）相 关的肥胖和治疗药物、酒精和尼古丁滥用或依赖性。
技术介绍
能够将许多已知大麻素类物质的作用归因于它们与大麻素受体的相互作用。发现 大麻素受体存在于哺乳动物系统已经引发进一步的研宄。例如，已经鉴别了一类主要存在 于中枢神经系统的G-蛋白偶联受体，它们已被命名为CB1受体。 另一类型的G-蛋白偶联受体是CB2受体，其主要在免疫系统中发现。 大麻素类物质通常是大麻素受体的激动剂，这表示它们停靠于大麻素受体并将其 激活。 众所周知的大麻素受体激动剂包括典型的源于植物的大麻素类物质A-9-四氢 大麻酚（THC)、非典型的大麻素受体激动剂R-(+)-WIN55212和类二十烷酸（eicosanoid)或 源于动物的大麻素受体激动剂花生四烯酰乙醇胺（anandamide)。所有这些化合物已经显示 出与CB1受体结合。 在受体上的激动作用经常将导致细胞的活性反应。许多疾病状态是由激动剂在其 受体上的过度活性或过多的作用所引起的。 研宄已经导致了发现防止大麻素受体活化的化合物并且它们被称为大麻素受体 拮抗剂。大麻素受体的竞争性拮抗剂将结合受体但不引起细胞中的反应。反向激动剂作用 于受体而产生与所述激动剂将产生反应相反的作用。 化合物SR141716A(在EP0576357中描述）已经显示出拮抗CB1大麻素受体。然而 有证据说明SR141716A是一种反向激动剂而不是一种沉默或中性诘抗剂（Pertwee，R.G.， 2003)〇Maruani和Soubrie在US6, 444, 474 和EP0969835 中已经描述了反向CB1 受体激 动剂比如SR141716A在调节欲望失调（appetencydisorder)中的应用。 在许多含CB^检测系统中，SR141716A自身产生与由CBi激动剂比如THC所产生 作用方向相反的作用。由此产生推论它是CB1受体的反向激动剂。尽管在某些情况中这可 以反映内源性CB1激动剂（由检测系统自身所产生的CB1激动剂）的拮抗作用，在另一些情 况中，认为其发生是由于〇81受体具有组成型活性。 通常认为组成型活性受体即使在缺少施用的或内源性产生的激动剂的情况下仍 引发效应。激动剂增强这种活性，然而反向激动剂与之对抗。 相比之下，中性拮抗剂维持组成型活性不变。中性拮抗剂优于反向激动剂，因为它 们只阻断受体与内源性产生的〇8 1激动剂比如花生四烯酰乙醇胺或已经施用的CBi激动剂 相互作用的能力。 有证据说明内源性CB1激动剂（花生四烯酰乙醇胺）可以在脑中释放从而介导比 如摄食和食欲等过程（DiMarzoetal.，2001)。这提高了这种受体的拮抗剂在临床中有效 用作食欲抑制剂的可能性。 化合物SR141716A与CB1大麻素受体相互作用从而使之不能被活化。阻断CB:受 体系统可以不利地影响CB1介导的方面比如情绪、睡眠和疼痛缓解，这是有可能的。 因为内源性大麻素类物质（endocannabinoid)具有神经保护和抗氧化性， SR141716A的使用者患癌症和中风的风险可以增加也是可能的。 中性CB1受体拮抗剂可能比那些反向激动剂具有较低复杂性的药理学。因此，当 单独施用时，这样的拮抗剂将仅在正释放内源性大麻素类物质到CB1受体的大麻素系统的 区域中具有作用，但是将不影响由于在这种系统的某些部分中存在有组成型活性CB1受体 而产生的内源性大麻素系统的活性。CB1受体拮抗剂，尤其是中性CB1受体拮抗剂，由此可能可用于治疗由于与081受体 相互作用所引起的疾病和病况。这样的疾病和病况包括，例如，肥胖、精神分裂症、癫痫或认 知障碍比如阿尔茨海默病、骨病、贪食症、II型糖尿病（非胰岛素依赖型糖尿病）相关的肥 胖、以及治疗药物、酒精和尼古丁滥用或依赖性（Pertwee，R.G.，2000)。 中性拮抗剂代替反向拮抗剂的应用将是特别有益的，因为由于它不会增加081受 体组成型活性的影响所以有可能发生较少的副作用。 目前很少有已鉴定的中性CB1受体拮抗剂。已经获得了在体外相当于中性081拮抗 剂的精神作用大麻素THC的类似物（Martin，B.R.etal. 2002)。化合物0-2050是A-8-四 氢大麻酚的磺胺类似物，并且具有掺入其侧链的乙炔。 这种类似物在小鼠输精管中表现为中性CB1受体拮抗剂。然而，0-2050在小鼠体 内不表现为CB1受体拮抗剂，并且如同已确认的CBi受体激动剂，它抑制小鼠的自发性活性。 此外，具有R=乙基或R= 丁基的0-2050的类似物在小鼠体内表现为典型的081受体激动 剂。 令人吃惊地，申请人已经证明大麻素类物质四氢次大麻酚（THCV)是CBJPCB2大 麻素受体的中性拮抗剂。 大麻素类物质THCV是典型的植物大麻素类物质，其在结构上与THC相关，其中 THCV分子具有3-丙基侧链，而不是THC的3-戊基侧链。这两种大麻素类物质的结构在图 1中给出。 发现THCV表现为CB1受体中性拮抗剂的作用是特别令人吃惊的，因为已知THC是 一种CB1激动剂并且由此应该理解结构相关的化合物比如THCV也应该是激动剂而不是拮 抗剂。
技术实现思路
根据本专利技术的第一方面，提供四氢次大麻酚（THCV)在制备用于治疗受益于081受 体的中性拮抗作用的疾病或病况的药物中的应用。 优选地，将THCV用于制备用于治疗肥胖、精神分裂症、癫痫或认知障碍比如阿尔 茨海默病、骨病、贪食症、II型糖尿病（非胰岛素依赖性糖尿病）相关的肥胖以及治疗药物、 酒精和尼古丁滥用或依赖性中的药物。 更优选地，将THCV用于制备用作食欲抑制剂的药物。 中性拮抗剂可能比反向激动剂具有更少的副作用。这是因为预期它对抗081受体 的药物诱导的活化但不削弱由组成型活性CB1受体所产生的作用。 相比之下，反向激动剂不但将削弱由CB1受体的药物诱导的活化所产生的作用而 且削弱由组成型活性CB1受体所产生的作用，因此预期它将比中性拮抗剂引起更多的副作 用。 由此，在本专利技术的一个优选实施方案中，THCV可以在基本不存在起CB1受体反向激 动剂作用的任何物质或化合物的情形中使用。 应该理解关于THCV，尤其是有关于治疗应用，也包括这样的化合物的药用可接受 的盐。与本领域技术人员众所周知的一样，术语"药用可接受的盐"表示从药用可接受的非 毒性的碱或酸（包括无机碱或酸以及有机碱或酸）制备的盐或酯。许多适合的无机和有机 碱在本领域中是已知的。 本专利技术的范围也延伸到保留中性CB1受体拮抗作用期望活性的THCV衍生物。保 留与起始物基本相同活性的、或更优选地本文档来自技高网...

【技术保护点】
四氢次大麻酚(THCV)在制备用于治疗受益于CB1大麻素受体中性拮抗作用的疾病和病况的药物中的用途。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：杰奥弗雷·盖伊，罗格·珀特维，
申请(专利权)人：GW药物有限公司，
类型：发明
国别省市：英国;GB