大麻素受体调节剂制造技术

本发明专利技术涉及调节大麻素CB2受体活性的一些式Ia化合物及其药物组合物。本发明专利技术还涉及调节CB1受体和CB2受体二者活性的一些式Ia化合物及其药物组合物。本发明专利技术化合物及其药物组合物涉及可用于治疗下述疾病的方法：疼痛，例如骨和关节痛、肌肉疼痛、牙痛、偏头痛和其它头痛、炎性疼痛、神经性疼痛、由于治疗剂的不良作用而引起的疼痛及与骨关节炎相关的疼痛；痛觉过敏；异常性疼痛；炎性痛觉过敏；神经性痛觉过敏；急性伤害感受；骨质疏松症；与多发性硬化相关的痉挛状态；自身免疫性疾病；变应性应答；CNS炎症；动脉粥样硬化；不期望的免疫细胞活性和炎症；与年龄相关的黄斑变性；咳嗽；白血病；淋巴瘤；CNS肿瘤；前列腺癌；阿尔茨海默病；由中风引起的损伤；痴呆；肌萎缩性侧索硬化；和帕金森病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及调节大麻素CB2受体活性的一些式Ia化合物及其药物组合物。本专利技术还涉及调节CB1受体和CB2受体二者活性的一些式Ia化合物及其药物组合物。本专利技术化合物及其药物组合物涉及可用于治疗下述疾病的方法疼痛，例如骨和关节痛、肌肉疼痛、 牙痛、偏头痛和其它头痛、炎性疼痛、神经性疼痛、由于治疗剂的不良作用而引起的疼痛及与选自下述的疾病相关的疼痛骨关节炎、癌症、多发性硬化、变应性应答、肾炎综合征、硬皮病、甲状腺炎、糖尿病性神经病、纤维肌痛、与HIV相关的神经病、坐骨神经痛和自身免疫性疾病；痛觉过敏；异常性疼痛；炎性痛觉过敏；神经性痛觉过敏；急性伤害感受；骨质疏松症；与多发性硬化相关的痉挛状态；自身免疫性疾病，例如选自下述的自身免疫性疾病 多发性硬化、格-巴综合征(Guillan-Ban^syndrome)、多发性神经根性神经病、慢性炎性脱髓鞘、类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、强直性脊椎关节炎和反应性关节炎；变应性应答，例如与选自下述的疾病相关的变应性应答特应性皮炎、搔痒症、荨麻疹、哮喘、结膜炎、 变应性鼻炎和过敏反应；CNS炎症，例如与选自下述的疾病相关的CNS炎症阿尔茨海默病 (Alzheimer' s disease)、中风、痴呆、肌萎缩性侧索硬化和人免疫缺陷病毒；动脉粥样硬化；不期望的免疫细胞活性和与选自下述的疾病相关的炎症骨关节炎、过敏反应、贝切特病(Behcet’ s disease)、移植排斥、血管炎、痛风、脊椎炎、病毒疾病、细菌疾病、狼疮、炎性肠病、自身免疫性肝炎和I型糖尿病；与年龄相关的黄斑变性；咳嗽；白血病；淋巴瘤；CNS 肿瘤；前列腺癌；阿尔茨海默病；由中风引起的损伤；痴呆；肌萎缩性侧索硬化；和帕金森病(Parkinson‘ s disease)0
技术介绍
大麻素(cannabinoid)为在植物和动物中均发现的一类细胞外信号传导分子。 来自这些分子的信号在动物中通过两种G蛋白偶联受体即大麻素受体I(CB1)和大麻素受体2(CB2)来介导。CB1最大量地表达在CNS的神经元中，但也以较低浓度存在于多种外周组织和细胞中(Matsuda，L. A. et al. (1990) Nature 346:561-564)。相反地，CB2 主要但不绝对地表达在非神经组织例如造血细胞、内皮细胞、成骨细胞、破骨细胞、内分泌胰腺及癌性细胞系中(Munro, S. et al. (1993)Nature 365 :61-65 ；和 Pacher，P. et al. (2006) Pharmacol. Rev. 58 (3) :389-462)。因此，认为CB1主要负责介导大麻素对机体的向精神作用(psychotropic effect)，而认为CB2主要负责大麻素的大多数非神经作用。将本申请引用的参考文献的文本完整引入本申请作为参考。当作为参考而引入的术语定义与本申请定义的意义不同时，以本申请提供的意义为准。
技术实现思路
本专利技术一个方面包括选自式Ia化合物的一些吡唑衍生物及其药用盐、溶剂化物、 水合物和N-氧化物权利要求1.选自式Ia化合物的化合物或其药用盐、溶剂化物、水合物或N-氧化物2.权利要求1的化合物，其中R15选自-C(O)NH^-C(O)-W1-C6亚烷基、C3-C7亚环烷基、亚杂芳基和亚杂环基；其中所述亚杂环基任选取代有C1-C6烷基；或R15不存在；且R17选自IC1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基、C1-C6烷基甲酰胺基团、C2-C6炔基、 脲基、氨基、芳基、芳基氨基、芳基羰基、芳基氧基、羧基-C1-C6烷氧基基团、氨甲酰基、羧基、 氰基、C3-C7环烷基、C5-C11 二环烷基、C3-C7环烷基氨基、C2-C8 二烷基氨基、C2-C8 二烷基磺酰胺基团、C1-C6卤代烷基、杂芳基、杂芳基氧基、杂二环基、杂环基、羟基和膦酰基氧基；其中所述C1-C6烷基氨基、芳基、芳基氨基、芳基氧基、C5-C11 二环烷基、C3-C7环烷基、C3-C7环烷基氨基、杂芳基、杂二环基、杂环基和脲基各自任选取代有一个或多个选自下述的取代基 C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基、C1-C6烷基磺酰基、氨基、芳基、羧基、氰基、C3-C7 环烷基、C2-C8 二烷基氨基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代烷基、卤素、杂芳基、杂环基和羟基。3.权利要求1或2的化合物，其中R1和R6各自独立选自H和C1-C6烷基；且R2、R3、R4和R5各自为H。4.权利要求1或2的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5和R6各自为H。5.权利要求1至4中任一项的化合物，其中X为NR7且Y为CC(O)N(R8)R906.权利要求1至4中任一项的化合物，其中X为CC(O)N(R8)R9且Y为NR7。7.权利要求1至6中任一项的化合物，其中Rltl选自C1-C6亚烷基、亚杂芳基和亚杂环基。8.权利要求1至6中任一项的化合物，其中Rki不存在。9.权利要求1至8中任一项的化合物，其中R11选自-C(O)NH-和C1-C6亚烷基。10.权利要求1至8中任一项的化合物，其中R11不存在。11.权利要求1至10中任一项的化合物，其中R12为C1-C6亚烷基。12.权利要求1至10中任一项的化合物，其中R12不存在。13.权利要求1至12中任一项的化合物，其中R13选自C1-C6烷基、芳基丄3-(7环烷基、 杂芳基、杂环基和羟基；其中所述C1-C6烷基、芳基和杂芳基各自任选取代有一个或两个选自下述的取代基氟、溴、氯、碘、甲氧基、氰基、甲基、叔丁基、异丙基、羟基、乙基、七氟丙基、 环丁基、三氟甲基、环丙基、二甲基氨基、甲氧基、乙氧基、甲基氨基、丙基、氨基和甲磺酰基。14.权利要求1至12中任一项的化合物，其中R13选自2，4-二氟-苯基、2，4-二氯-苯基、2-氟-4-甲磺酰基-苯基、2，6- 二氟-苯基、2，5- 二氟-苯基、4-甲氧基-苯基、4-氰基-苯基、4-氟-苯基、苯基、2-氟-苯基、3-氟-苯基、邻甲苯基、叔丁基、异丙基、2，2- 二甲基丙基、羟基、2-羟基-2-甲基丙基、1-氧代-六氢-1 λ 4-噻喃-4-基、1，1- 二氧代-六氢-1 λ 6-噻喃-4-基、四氢噻喃-4-基、吗啉-4-基、四氢-吡喃-4-基、1，1- 二氧代-四氢-1 λ 6-噻吩-3-基、吡嗪-2-基、5-乙基-吡嗪-2-基、5-羟基-吡嗪-2-基、5-异丙基-吡嗪-2-基、5-七氟丙基-吡嗪-2-基、5-环丁基-吡嗪-2-基、5-甲基-吡嗪-2-基、 6-乙基-吡嗪-2-基、5-三氟甲基-吡嗪-2-基、环丙基、5-环丙基-吡嗪-2-基、6-氯-吡嗪-2-基、5- 二甲基氨基-吡嗪-2-基、4-氰基-苯基、6-甲氧基-哒嗪-3-基、6-氯-哒嗪-3-基、嘧啶-5-基、6-二甲基氨基-吡嗪-2-基、6-甲氧基-吡嗪-2-基、2-嘧啶-4-基、 5-溴-吡嗪-2-基、5-羟基-吡嗪-2-基、5-甲氧基-吡嗪-2-基、5-乙氧基吡嗪_2_基、 5-甲基氨基-吡嗪-2-基、5-溴-吡啶-2-基、吡啶-3-基、5-三氟甲基-吡啶-2-基、5-异丙基-吡啶-2-基、5-异丙基-吡啶-2-基、5-甲基-吡啶-2-基、5-乙基-吡本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：RM琼斯，韩相敦，L托雷森，郑宰奎，S斯特拉普莱内特，朱秀文，Y熊，D岳，
申请(专利权)人：艾尼纳制药公司，
类型：发明
国别省市：