本发明专利技术涉及新颖的(氰基-二甲基-甲基)-异噁唑类化合物和(氰基-二甲基-甲基)-[1,3,4]噻二唑类化合物及其作为CB2大麻素受体激动剂的用途、含有其的药物组合物及其治疗CB2受体介导的病症或病况的用途。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术设及新的（氯基-二甲基-甲基）-异嗯挫和（氯基-二甲基-甲 基）-嚷二挫及其作为大麻素受体2激动剂（CB2受体激动剂）的用途、含有其的药 物组合物及使用运些化合物作为药剂治疗CB2受体介导的病症或病况的方法。
技术介绍
W02008014199及W02008039645论述了CB2受体及其中所掲示CB2受体激动 剂化合物的治疗用途。最近出现其他支持证据，其中已在多个物种中展示了CB2在背 根神经节神经元中的表达（Anand等人，2008Pain138:667-680)。已显示CB2的神经 元表现在病理性疼痛病况下发生变化，此表明CB2神经元信号传导的关键作用。CB2对 上癒行为（Xi等人，化t.化u;roscience2012, 14, 1160-1166!Morales及Bonci等人， NatureMed. 2012, 18, 504-505 ；Araci!-Fernandez等人，Neuropsychopharmacology 2012, 37, 1749-1763)及其中不适应性冲动起作用的其他病况（化varrete等人， Br.J.I^armacol. 2012, 165, 260-273)的效应的最新报导已表明中屯、定位CB2的作用。 人们认为，利用激动剂高度选择性活化CB2受体可提供利用有益效应同时避免使用双 重CB1/CB2大麻素受体激动剂所见的不利效应的途径（例如参见Expert化inionon InvestigationalDrugs2005, 14, 695-703)。因此，业内期望提供具有最小化CBl活性的 CB2激动剂。W02010036630、W02010147792及W02010077836掲示结构最接近本专利技术化合物的 CB2受体激动剂。
技术实现思路
本专利技术提供新的（氯基-二甲基-甲基）-异嗯挫及（氯基-二甲基-甲 基）-嚷二挫，即 或其可药用盐。 本专利技术化合物为CB2受体激动剂。所掲示化合物不仅为CB2受体的强效活化剂 (分析1)，且也显示[000引1)无或较低的CBl受体活化（分析2)，及 2)无或较低的MDCK流出（分析3)。 因此，本专利技术提供显示具有作为CB2受体激动剂的效能、针对CBl受体的高选择性 及低MDCK流出的组合的化合物。 证实了W02010036630、W02010147792 及W02010077836 中所例示的结构最接近的 化合物不具有运种期望特性的平衡特征。因此，本专利技术化合物不太可能引起CBl介导的体 内副作用，且展示与最接近的现有技术化合物相比的体内流出，同时预期其在多种体内模 型中有效。因此，预期其具有较高耐受性且因此可能更适于人类应用。【具体实施方式】 一般定义 根据本掲示内容及上下文，应给予本文未明确定义的术语熟习此项技术者将给予 其的含义。 立体化学/溶剂合物/水合物 除非明确指明，否则在说明书通篇及随附申请专利范围中，给定化学式或名称应 涵盖其互变异构体及所有立体、光学及几何异构体（例如镜像异构体、非镜像异构体、E/Z 异构体等）及外消旋物，W及不同比例的单独镜像异构体的混合物、非镜像异构体的混合 物或其中存在运些异构体及镜像异构体的前述形式中任一者的混合物，W及其盐（包含可 药用盐）及其溶剂合物（例如水合物，包含游离化合物的溶剂合物或化合物的盐的溶剂合 物）。盐短语"可药用"在本文中用于指在合理医学判断范畴内适于与人类及动物的组织 接触使用且无过度毒性、刺激性、过敏反应或其他问题或并发症且与合理益处/风险比相 当的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。如本文所使用，"可药用盐"为指所掲示化合物的衍生物，其中通过制备其酸式或 碱式盐来修饰母体化合物。可药用盐的实例包含（但不限于）碱性残基（例如胺）的无机 酸盐或有机酸盐；酸性残基（例如簇酸）的碱性盐或有机盐；及诸如此类。例如，运些盐包 含来自W下各项的盐：氨、k精胺酸、甜菜碱、苯乙节胺、节星盐化enzathine)、氨氧化巧、 胆碱、丹醇（deanol)、二乙醇胺化2' -亚氨基双（乙醇））、二乙胺、2-(二乙基氨基）-乙 醇、2-氨基乙醇、乙二胺、N-乙基-葡萄糖胺、哈胺Oiy化油amine)、IH-咪挫、赖氨酸、氨氧 化儀、4-(2-?基乙基）-吗嘟、赃嗦、氨氧化钟、1-(2-?基乙基）-化咯烧、氨氧化钢、S乙 醇胺（2, 2'，2"-氮川S(乙醇））、氨下S醇、氨氧化锋、乙酸、2. 2-二氯-乙酸、己二酸、 海藻酸、抗坏血酸、k天冬胺酸、苯横酸、苯甲酸、2, 5-二径基苯甲酸、4-乙酷氨基-苯甲 酸、（+)-精脑酸、（+)-精脑-10-横酸、碳酸、肉桂酸、巧樣酸、环拉酸、癸酸、十二烷基硫酸、 乙烧-1，2-二横酸、乙烧横酸、2-径基-乙烧横酸、乙二胺四乙酸、甲酸、富马酸、半乳糖二 酸、龙胆酸、D-葡庚糖酸、D-葡萄糖酸、D-葡糖醒酸、谷氨酸、戊二酸、2-氧代-戊二酸、甘 油憐酸、甘胺酸、乙醇酸、己酸、马尿酸、氨漠酸、盐酸、异下酸、Dk乳酸、乳糖酸、月桂酸、赖 氨酸、马来酸、（-)A-苹果酸、丙二酸、Dk苦杏仁酸、甲烧横酸、半乳糖二酸、糞-1，5-二横 酸、糞-2-横酸、1-径基-2-糞酸、烟酸、硝酸、辛酸、油酸、乳清酸、草酸、栋桐酸、扑酸（双 径糞酸）、憐酸、丙酸、（-)寸-焦谷氨酸、水杨酸、4-氨基-水杨酸、癸二酸、硬脂酸、班巧 酸、硫酸、较酸、（+)A-酒石酸、硫氯酸、对甲苯横酸及十一締酸。其他可药用盐可利用来自 如侣、巧、裡、儀、钟、钢、锋及诸如此类等金属的阳离子来形成。（也参见化armaceutical salts,Berge,S.M.等人，J.F*ha;rm.Sci. , 1977, 66, 1-19)。 本专利技术的可药用盐可通过习用化学方法自含有碱性或酸性部分的母体化合物合 成。通常，运些盐可通过在水或有机稀释剂（如酸、乙酸乙醋、乙醇、异丙醇或乙腊及其混合 物）中使运些化合物的游离酸或碱形式与足量的适宜碱或酸反应来制备。 例如可用于纯化或分离本专利技术化合物的除上文所提及的那些之外的酸的盐（例 如=氣乙酸盐）也构成本专利技术的一部分。 生物学分析 通过W下方法来测定化合物的生物活性。[002引A.CB2效能的活体外测试：CB2cAMP(分析1)将表达人类CB2R的C册细胞巧uroscreen)W10, 000个细胞/孔的密度平铺于 384孔板中且在37°C下培育过夜。移除培养基后，用稀释于含有ImMIBMX、0. 25%BSA及IOiiM福斯科林（Forskolin)的刺激缓冲液中的测试化合物处理细胞。在37°C下将分析物 培育30分钟。使细胞溶解，且遵循制造商的方案使用DiscoverX-XScAMP套组来量测cAMP 浓度。在此环境下，激动剂将减少福斯科林诱导的CAMP产生，同时反向激动剂将进一步增 加福斯科林诱导的cAMP产生。如下计算激动剂的EC50。将与1yMCP55940抑制的cAMP量 相比的福斯科林所产生cAMP的最大量定义为100 %。每一测试化合物的EC50值经测定为抑 制50%的福斯科林刺激的CAMP合成时的浓度。使用四参数逻辑斯蒂模型（four-parameter logisticmodel, 4. 0 的模型 2本文档来自技高网...
【技术保护点】
化合物，其选自：或其可药用盐。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：D·里特，F·宾德，H·杜兹，S·G·米勒，J·R·尼科尔森，A·索尔，
申请(专利权)人：勃林格殷格翰国际有限公司，
类型：发明
国别省市：德国;DE
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