本发明专利技术涉及一种在碱的存在下通过使式(II)的4-硫基取代的β-酮基酯和式(III)的烷氧基乙烯基卤代烷基酮反应而制备通式(I)的4-卤代烷基-3-巯基取代的2-羟基苯甲酸衍生物的方法。在上式中，X、R1、R2和R3各自为氢、卤素、烷基、烷氧基和环烷基。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】制备4-卤代烷基-3-巯基取代的2-羟基苯甲酸衍生物的方法本专利技术涉及制备4-卤代烷基-3-巯基取代的2-羟基苯甲酸衍生物的方法及其作为合成精细化学品和活性农用化学成分的中间体的用途。式(I)的4-卤代烷基-3-巯基取代的2-羟基苯甲酸衍生物构成了众多农艺学活性物质的重要结构单元，例如，如在US2011/0045980A1和US2011/0053779A1中所公开的。然而，这些文献给出的用于制备4-卤代烷基-3-巯基取代的2-羟基苯甲酸衍生物的方法仅限于以实验室规模进行，因为它们具有许多缺点并因此无法用于工业生产：原料昂贵、反应步骤多、在极低的温度下反应。本专利技术的一个目的是提供一种制备4-卤代烷基-3-巯基取代的2-羟基苯甲酸衍生物的方法，其克服了现有技术已知方法的缺点。现已发现，在≥-30℃的温度下，在碱和溶剂的存在下，通过使4-硫基取代的β-酮基酯和烷氧基乙烯基卤代烷基酮反应，可廉价地并以高产率制备4-卤代烷基-3-巯基取代的2-羟基苯甲酸衍生物。因此，本专利技术提供一种制备通式(I)的4-卤代烷基-3-巯基取代的2-羟基苯甲酸衍生物的方法，其特征在于，在≥-30℃的温度下，在叔胺和溶剂的存在下，使式(II)的4-硫基取代的β-酮基酯和式(III)的烷氧基乙烯基卤代烷基酮反应，其中基团、符号和指数各自定义如下：R1、R2和R3各自独立地为被p个选自氟、氯、(C1-C4)-烷氧基和(C3-C7)-环烷基的基团取代的(C1-C6)-烷基，被p个选自氟、氯、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基和(C3-C7)-环烷基的基团取代的(C3-C7)-环烷基，各自被p个选自氟、氯、溴、碘、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、(C3-C7)-环烷基和(C1-C4)-烷硫基的基团取代的苯基、1-萘基、2-萘基或五元或六元杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个选自氧和氮的杂原子，X为卤代-(C1-C4)-烷基，p为0、1、2、3或4。在式(I)和所有下式中，具有大于两个碳原子的烷基基团可为直链或支链的。烷基基团为，例如甲基、乙基、正丙基或异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或2-正丁基、戊基、己基如正己基、异己基和1,3-二甲基丁基。(C3-C7)-环烷基代表环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。卤素为氟、氯、溴或碘，优选氟或氯。杂芳基代表例如，呋喃基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁唑基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡啶基、吡咯基和吡唑基。当基团被基团多取代时，其意指该基团被一个以上的相同或不同的选自上述提及的那些基团的基团取代。在本专利技术的方法中，基团、符号和指数各自优选定义如下：R1、R2和R3各自独立地为被p个选自氟、氯、(C1-C2)-烷氧基和(C3-C7)-环烷基的基团取代的(C1-C4)-烷基，被p个选自氟、氯、(C1-C2)-烷基和(C1-C2)-烷氧基的基团取代的(C3-C7)-环烷基，被p个选自氟、氯、溴、碘、(C1-C2)-烷基、(C1-C2)-烷氧基、(C3-C7)-环烷基和(C1-C2)-烷硫基的基团取代的苯基，X为氟代-(C1-C3)-烷基或氯代-(C1-C3)-烷基，p为0、1、2、3或4。在一个特别优选的实施方案中，X为CF3、CF2H、CFH2、CFClH、CF2CH3、CF(CH3)2、CF2CF3或CH2CF3。式(II)和式(III)的化合物通常以等摩尔量使用。合适的叔胺为，例如三烷基胺如三乙胺、三丁胺、二异丙基乙胺、二乙基苄胺或二甲基苄胺；取代或未取代的N-烷基哌啶类、N-烷基吗啉类或N-烷基吡咯烷类。叔胺或者作为单一化合物或者作为两种以上的胺的混合物以催化量或等摩尔量或过量(0.05至5个当量、优选0.1至3个当量，更优选0.5至1.5当量)使用，基于式(II)和式(III)的化合物计。合适的溶剂为非质子性溶剂，如醚类(优选四氢呋喃)、腈类(优选乙腈和丁腈)、卤代烷类(优选二氯甲烷)、酯类(优选乙酸乙酯、乙酸丁酯和乙酸异丙酯)和芳族化合物(优选甲苯、二甲苯、氯苯、苯甲腈、苯甲醚和三氟甲苯)，以及这些所述溶剂的混合物。特别优选乙腈。式(II)的4-硫基取代的β-酮基酯的制备记载于，例如，WO2010/59241A1和US4,521,613中。式(III)的烷氧基乙烯基卤代烷基酮的制备记载于，例如，US2008/269059A1中。本专利技术的方法通常通过如下步骤进行：首先将式(II)和式(III)的化合物加入有机溶剂中，然后在冷却的同时滴加胺。本专利技术的方法还可通过如下步骤进行：首先在将式(II)的化合物和胺加入有机溶剂中，然后在冷却的同时滴加式(III)的化合物。优选后者的变化形式。通常，本专利技术的方法在-30℃至50℃下，优选在-10℃至30℃下进行。本专利技术的方法通常在环境压力或在最高达2巴的压力下进行。优选在环境压力下进行。在本专利技术的方法中，式(II)的化合物还可以盐的形式使用，如钠盐或钾盐。通常，在加入所有共反应物之后，使混合物再搅拌最多96小时，优选0.05至24小时。可有利的是，在反应结束后，通过用碱水(如氢氧化钠水溶液或氢氧化钾水溶液)处理来纯化反应混合物。在这种情况下，对式(I)的化合物进行后处理并通过本领域技术人员已知的常规方法将其分离。在本专利技术的上下文中，已发现，式(II)和式(III)的化合物首先反应得到式(Ia)的加成产物，其与其互变异构体以平衡状态存在，然后进一步反应得到式(I)化合物。式(Ia)的加成产物是新的并且同样构成本专利技术主题的一部分。如果式(II)的化合物以其盐的形式使用，则式(Ia)的化合物也相应地以其盐的形式存在。以下实施例阐明本专利技术的方法1.4-三氟甲基-3-甲硫基-2-羟基苯甲酸乙酯的制备首先，将100g的4-(甲硫基)-3-氧代丁酸乙酯(ethyl4-(methylsulphanyl)-3-oxobutanoate)和27.8g的三乙胺加入至260ml的甲苯中并在氮气下将其冷却至0℃。然后，在30分钟内，在0至7℃下滴加102.8g的4-乙氧基-1,1,1-三氟丁-3-烯-2-酮，并使混合物再搅拌5小时。16小时之后，将反应升温至18℃。将反应混合物浓缩，再与150ml的乙腈混合并在5毫巴下浓缩。在搅拌并用冰水冷却的同时将粗产品和2当量的10％的氢氧化钠溶液混合并搅拌1小时，然后抽滤出固体，用50ml的3.5％氢氧化钠溶液洗涤三次并抽干。然后将固体与150ml的水和150ml的甲苯混合，并用约150ml的10％的HCl将其调至pH＝1，然后在持续搅拌下进一步计量加入HCl直至pH维持在3以下。然后将过滤相分离并再次用甲苯萃取水相。将合并的甲苯相干燥并浓缩：产量122.3g(理论的78％)。1HNMR(CDCl3,400MHz):δ＝11.77ppm(1H,s),7.93ppm(1H,d),7.23ppm(1H,d),4.47ppm(2H,q),2.44ppm(3H,s),1.45ppm(3H,t)。2.4-二氟甲基-3-甲硫基-2-羟基苯甲酸乙酯的制备首先，将60g的4-(甲硫基)-3-氧代丁酸乙酯和61.3g的4-乙氧基-1,1,1-三氟丁-3-烯-2-酮加入至312g的乙腈中并在氮气下将其冷却至0℃。在30分钟内，在0℃本文档来自技高网...
【技术保护点】
制备通式(I)的4‑卤代烷基‑3‑巯基取代的2‑羟基苯甲酸衍生物的方法，其特征在于，在≥‑30℃的温度下，在叔胺和溶剂的存在下，使式(II)的4‑硫基取代的β‑酮基酯和式(III)的烷氧基乙烯基卤代烷基酮反应，其中基团、符号和指数各自定义如下：R1、R2和R3各自独立地为被p个选自氟、氯、(C1‑C4)‑烷氧基和(C3‑C7)‑环烷基的基团取代的(C1‑C6)‑烷基，被p个选自氟、氯、(C1‑C4)‑烷基、(C1‑C4)‑烷氧基和(C3‑C7)‑环烷基的基团取代的(C3‑C7)‑环烷基，各自被p个选自氟、氯、溴、碘、(C1‑C4)‑烷基、(C1‑C4)‑烷氧基、(C3‑C7)‑环烷基和(C1‑C4)‑烷硫基的基团取代的苯基、1‑萘基、2‑萘基或五元或六元杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个选自氧和氮的杂原子，X为卤代‑(C1‑C4)‑烷基，p为0、1、2、3或4。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.12.14 EP 12197102.21.制备通式(I)的4-卤代烷基-3-巯基取代的2-羟基苯甲酸衍生物的方法，其特征在于，在≥-30℃的温度下，在叔胺和溶剂的存在下，使式(II)的4-硫基取代的β-酮基酯和式(III)的烷氧基乙烯基卤代烷基酮反应，其中基团、符号和指数各自定义如下：R1、R2和R3各自独立地为被p个选自氟、氯、(C1-C4)-烷氧基和(C3-C7)-环烷基的基团取代的(C1-C6)-烷基，被p个选自氟、氯、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基和(C3-C7)-环烷基的基团取代的(C3-C7)-环烷基，各自被p个选自氟、氯、溴、碘、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、(C3-C7)-环烷基和(C1-C4)-烷硫基的基团取代的苯基、1-萘基、2-萘基或五元或六元杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个选自氧和氮的杂原子，X为卤代-(C1-C4)-烷基，p为0、1、2、3或4。2.权利要求1的方法，其中基团、符号和指数各自定义如下：R1、R2和R3各自独立地为被p个选自氟、氯、(C1-C2)-烷氧基和(C3-C7)-环烷基的基团取代的(C1-C4)-烷基，...
【专利技术属性】
技术研发人员：M·J·福特，G·凯里格，
申请(专利权)人：拜尔农作物科学股份公司，
类型：发明
国别省市：德国;DE
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