对ＰＰＡＲ和大麻素受体具有活性的多靶向化合物制造技术

存在对于对ＰＰＡＲ和大麻素受体至少一种具有活性的药物化合物的需要。因此，提供这种化合物，其中所述化合物包含：被包括稠合双环的部分连接在一起的ＰＰＡＲ药效基因和大麻素药效基因，所述稠合双环包括与六元环稠和的五元环或与六元环稠合的六元环；其中所述大麻素药效基因包括所述稠合双环；以及所述ＰＰＡＲ药效基因包括水杨酸，烷氧基苄基乙酸或烷氧基苯基乙酸官能团；以及其中所述ＰＰＡＲ药效基团经由包括胺或酰胺官能团的连接基连接至所述大麻素药效基团的双环。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及提供对至少一种受体具有靶向活性的化合物。更具体地，本专利技术涉及具有多靶向能力的药物化合物，例如，对一个以上受体同时具有活性的化合物。
技术介绍
对至少一种受体具有靶向活性的药物化合物极受需求。特别令人感兴趣的是比已 知对至少一种受体具有活性的既存化合物更有效的新化合物。此外，现在广泛的共识是仅仅与单个靶点相互作用的单个药物不能治疗复合性疾 病例如癌症，糖尿病，传染性或免疫性炎症疾病。关于这一点，显示多靶点能力的化合物与 目前的一种药物一个靶点(one-drug-one-target)的方式相比将提供效力上的增强和/或 安全上的改进。所述多靶点方式涉及两种可能的方式，第一，数个各自独立地仅与一个具体 靶点相互作用的独立化合物的组合，以及第二，使用同时与多于一个(多个)靶点相互作用 的单个化合物。所述组合方式通常是较少地有利的，因为其可能引起药代动力学，毒性以及 患者适应性问题，这常常与药物组合剂量方案有关。_15因此，所述单个化合物多靶点方法 是优选的。在被称为多向药理学(polypharmacology)的领域，以特定方式同时调节多个生 物学靶点的单个化合物(多靶点配体或MTLs)的设计是研究的焦点。事实上，MTL药物的观 念变得越来越流行。该流行增加的原因之一源自这样的事实这种药物的增加的复杂性和 设计费用这一缺点被例如对于患者更低的毒性风险以及更低的治疗费用的益处所胜过。一 般而言，使用单个药物的疗法比药物联合疗法有利。特别地，当与目前的药物鸡尾酒用药方 案或多组分药物疗法相比时，不良的药物_药物相互作用的降低的可能性是有利的。MTLs 需要具有能够提出一具体疾病的药理学活性概况。MTLs旨在获得增强的药理学效力以及通 过降低药物鸡尾酒用量来提高安全性二者，由此产生更少的不良副作用。MTLs意图是选择 性且理论上不会对不感兴趣的靶点具有活性。典型地，MTLs的确认产生于基于知识的方法或既存化合物筛选方法。所述基于知 识的方法以取自文献来源或其他此类知识库的既存药理学数据开始以及合成包含基于既 存知识的药效基团的化合物。高通量或集中筛选的初始阶段涉及大量结构不同的化合物对 一个靶点的活性，接着进一步追踪分析对不同靶点的活性，有时可导致恰好确认对两个靶 点显示一定活性的化合物。然而，知识库中的缺陷在于这样的问题，即，可导致不确定该从 何处开始以及通常发现基于这种方法导致错误选择用于筛选分析的化合物。在实践中，这 种方法相当粗糙。实际上，在本领域良好接受的是这种方法的成功使用主要依赖于偶然确 认对多于一种(两种)靶点显示所需活性的化合物。在实践中，以此方法得到用作MTL的 合适化合物是相当罕见的。—种可供选择的方法是取既存的单个化合物，已知其各自对所关心的具体靶点具 有高选择性。然后可将各个单个化合物已知的药理学结构特征组合成单个分子。在这类 方法中，既存的药理学构效关系(SARs)是非常有用的以及是一种通过其药物对具体靶点 的作用可与其分子结构相关联的方式。构效关系可通过考察一系列分子以及对它们做渐变，关注每个谨慎的变化对它们的生物活性的影响来评价。可选地，可能的是使用智能工 具例如神经网络评价大量毒性数据从而试图建立结构/活性关系。理想地，这种关系可公 式化为定量构效关系(QSARs)，其中存在一定程度的预测能力。将已知的SARs引入期望引 入第二活性的化合物的方法已知为“设计入(designing in)”。可以是这样的情况，即，所 感兴趣的化合物对不希望的靶点显示活性。在这种情况下，避免不希望的活性的“设计出 (designing out) ”则变得重要。然而，缺陷是所述“设计出”时常可有害地影响需要的活性， 例如，通过引起活性的降低或者对所感兴趣的靶受体的活性的失衡。在本领域已经熟知，化 合物结构的甚至非常小的变换也对药理学功能具有大的影响。因此，相伴不可预知性的高 水平是有问题的，即使使用SAR方法。这是因为甚至在SAR方法中不是所有的相互作用是 可预测的以及因此，成功的多靶点化合物确认将在一定程度上归于机遇而不是完全基于预 测分析。因此，事实依然是对多于一个受体保持靶点亲合力的MTL化合物的确认是极其困 难的以及对于所需的功能常常根本不能实现。这导致一严重的问题，即，大量MTL药物的提 供被无法预测最终活性而阻止。当SAR信息对于具体化合物是可获得时，含有活性药效基团的单个分子有时被合 适的可断裂或不可断裂的间隔物连接在一起从而形成包含可断裂或不可断裂共轭药效基 团的MTL。这种MTLs已知为“共轭物”。在这种排列中，通常不在任一单个分子中发现的连 接基团隔开所述活性药效基团。在所述MTL化合物内的配体分别地作用于每个靶点位置。 所述连接基通常对新陈代谢是稳定的。可选地，如果将所述连接基设计为被新陈代谢，则所 述MTL化合物已知为“可断裂共轭物”以及在新陈代谢的基础上释放出两个目标化合物，它 们独立地与各自的靶点相互作用。当使用减小尺寸的连接基时，所述分子的药效基团靠得 越来越近，直到所述药效基团最后基本上相接触以及所述单个化合物可被认为是稠合的。 常见的结构特征可以重叠从而提供包含轻微重叠的药效基团的分子，或者可以高度整合， 其中所述单个药效基团基本上是完整的。12过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARs)是转录因子的核受体超家族的一员，所述 转录因子的核受体超家族大部分是配体依赖的转录激活子。ipPARs的三种类型已经确定 a，^和5。每个PPAR亚型起脂质传感器的作用，其通过协同上调与葡萄糖和脂肪代谢 相关联的大基因阵列的表达调节重要新陈代谢活动，取决于它们的靶基因以及它们的组织 分布各自表现不同的生理和药理学功能。而且，PPARs，特别是PPAR-Y和PPAR-a，负面调 节炎症介质在外周和脑部二者中的表达。它们还具有抗氧化作用以及调节免疫细胞，包括 巨噬细胞，B细胞和T细胞的增殖，分化，存活和功能，表明PPAR配体具有固有的抗炎作用。 体内进行的研究已经证明在巨噬细胞，T和B淋巴细胞，以及上皮细胞中PPARs的激活通过 削弱趋化因子和细胞活素分泌物的产生抑制炎性应答。因此，PPARs，特别是PPAR-Y，因为 其显示的抗动脉粥样硬化作用，目前是在具有炎症性成分的新陈代谢疾病(例如，2型糖尿 病和动脉粥样硬化)以及CNS(例如，多发性硬化，中风以及慢性神经变性疾病，例如，帕金 森氏病和阿尔茨海默氏病)病症二者的治疗中最被追寻的药物靶点之一。PPAR激活已经证 明在罹患化学诱导的组织损伤，神经损伤，或炎症3的小鼠中抑制由动作诱导的疼痛2。在 结肠和脂肪组织二者中PPARs的高水平表达已经有报道。结肠上皮细胞以及在较少程度 上巨噬细胞和淋巴细胞是PPARs表达的主要来源。4’5许多化合物已知对于每种PPAR亚型 (PPAR y，PPAR a，PPAR 6 )具有选择性，例如，罗格列酮，一种来自噻唑烷二酮类的抗糖尿病 药，显示对于PPAR y的选择性，但没有PPAR a -结合作用。典型的PPAR活性，药物相关的 副作用，包括增重以及体液潴留。合乎需要的是避免这些副作用以及一种解决方法将是使 用对多于一种PPAR亚型具有多重活性的药物。因此，多靶点PPAR激动剂本文档来自技高网...

【技术保护点】
对ＰＰＡＲ和大麻素受体至少一种具有活性的化合物，其包括：被包括稠合双环的部分连接在一起的ＰＰＡＲ药效基团和大麻素药效基团，所述稠合双环包括与六元环稠合的五元环或与六元环稠合的六元环；其中所述大麻素药效基团包括所述稠合双环；以及所述ＰＰＡＲ药效基团包括水杨酸，烷氧基苄基乙酸或烷氧基苯基乙酸官能团；以及其中所述ＰＰＡＲ药效基团经由包括胺或酰胺官能团的连接基连接至所述大麻素药效基团的双环。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】IE 2007-12-21 2007/0928对PPAR和大麻素受体至少一种具有活性的化合物，其包括被包括稠合双环的部分连接在一起的PPAR药效基团和大麻素药效基团，所述稠合双环包括与六元环稠合的五元环或与六元环稠合的六元环；其中所述大麻素药效基团包括所述稠合双环；以及所述PPAR药效基团包括水杨酸，烷氧基苄基乙酸或烷氧基苯基乙酸官能团；以及其中所述PPAR药效基团经由包括胺或酰胺官能团的连接基连接至所述大麻素药效基团的双环。2.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物包括含有选自以下组的部分的PPAR药效基团 其中！？“，！^，和妒各自独立地选自-OliCfC；烷氧基，(3-(6环烷氧基(-0Ralk(cyc))基团，乙 烯基氧基(-0CH2CH2)，C3-C5烯丙基氧基，苯氧基(_0Ph)，萘氧基(_0Np)，苄氧基(_0CH2Ph) 和苯基苯氧基(-OPhPh)基团；以及R17，R18和R19各自独立地选自AHA-Q烷氧基丄3-(6环烷氧基(-0Ralk(cyc))基团，乙 烯基氧基(-0CH2CH2)，C3-C5烯丙基氧基，苯氧基(_0Ph)，萘氧基(_0Np)，苄氧基(_0CH2Ph) 和苯基苯氧基(-OPhPh)基团。3.根据任一前述权利要求的化合物，其中所述胺或酰胺连接基选自以下 组-X ‘ NR ‘ -，-NR ‘ -，-C(0)NR ‘ - ；-C(0)NR ‘ R - ；-NR ‘ C(0)R〃 - ；-C(0) NR ‘ NR “ - ；-X ‘ NR ‘ R 〃 X “ -，-X ‘ NR ‘ C(0)X “ -，-X ‘ NR ‘ C(0) NR “ X “ -，-X ‘ NR ‘ C (0) 0X “ -，-X ‘ C(0)NR ‘ X “ -，-X “ R “ NC (0) NR' X'-和-X〃 0C(0)NR' X'-，其中R'和R〃独立地是氢，任选取代的CfC8烷基， C3-C1(l环烷基，芳基，杂芳基，芳烷基，烷氧基或杂芳烷基；以及X'和X独立地是键，-NH-， 哌嗪，CrC8烯丙基，CrC8亚烷基或CrC8烷基。4.根据权利要求3的化合物，其中所述胺或酰胺连接基选自以下 组-X ‘ NR ‘ -，-NR ‘ -，-C(0)NR ‘ R “ -，-NR ‘ C(0)R “ _，_C(0) NR ‘ NR “ -，-X ‘ NR ‘ R 〃 X “ -，-X ‘ NR ‘ C(0)X “ -，-X ‘ NR ‘ C(0) NR “ X “ -，-X ‘ NR ‘ C (0) 0X “ -，-X ‘ C(0)NR ‘ X “ -，-X “ R “ NC (0) NR' X'-和-X〃 0C(0)NR' X'-，其中R'是氢，任选取代的CfC8烷基，C3_C1(1环烷基，芳 基，杂芳基，芳烷基，烷氧基或杂芳烷基；R是任选取代的Ci-q烷基，C3-C1(l环烷基，芳基， 杂芳基，芳烷基，烷氧基或杂芳烷基；以及X'禾PX独立地是键，-NH-，哌嗪，(^-(8烯丙基， CrC8亚烷基或Ci-Q烷基。5.根据权利要求4的化合物，其中所述酰胺连接基选自-C(0)NHNH-，-C(0)nc2h4n-和-c (o) nhch2ch2-。6.根据前述任一权利要求的化合物，其中包括所述胺或酰胺连接基的PPAR药效基团 选自以下组 其中L是所述PPAR药效基团连接的稠合双环以及R是H，CrC8烷氧基，C3-C6环烷氧基 基团，乙烯基氧基，(3-(5烯丙基氧基，苯氧基，萘氧基，苯基苯氧基(-OPhPh)或苄氧基基团。7.根据权利要求1-6的化合物，其中包括酰胺连接基的PPAR药效基团选自以下组 其中L是所述PPAR药效基团连接的稠合双环以及R是H，CrC8烷氧基，C3-C6环烷氧基 基团，乙烯基氧基，(3-(5烯丙基氧基，苯氧基，萘氧基，苯基苯氧基(-OPhPh)或苄氧基基团。8.根据权利要求7的化合物，其中所述稠合双环包括苯并稠合的吡咯，苯并稠合的比 啶，苯并稠合的噻吩，苯并稠合的咪唑，苯并稠合的噻唑，苯并稠合的[1，2，5]_噻二唑啉， 苯并稠合的吡唑，苯并稠合的4，5-二氢吡咯，苯并稠合的咪唑烷-2-酮，苯并稠合的1，2，3， 4-四氢_吡嗪，苯并稠合的苯，苯并稠合的哒嗪，苯并稠合的吡啶，苯并稠合的嘧啶，苯并稠 合的吡嗪，苯并稠合的4，5- 二氢噻吩或苯并稠合的咪唑烷-2-硫酮。9.根据权利要求8的化合物，其中所述稠合双环选自以下组10.根据权利要求9的化合物，其中所述稠合双环可选自11.根据权利要求7-10的化合物，其中所述稠合双环在不同于Ri，R2，或R3的位置任选 被一，二或三个各自独立地选自Q-Q烷基，=0，= S，= NH，或CrC8烷氧基的取代基取代。12.根据权利要求11的化合物，其包括选自以下组的稠合双环 其中 至少一个P是H，PPAR药效基团或大麻素药效基团取代基；礼是H ；或形成对PPAR具有 活性的药效基团的部分或大麻素药效基团取代基；R2是H，甲基，=0，= S，= NH, CrC5烷基，CrC5烷氧基或孤电子对； R4是H，甲基，=0，= S或NH，CrC5烷基或CrC5烷氧基； R5是H，甲基，=0，= S或NH，CrC5烷基或CrC5烷氧基。13.根据权利要求7-12的化合物，其中所述大麻素药效基团取代基是芳基羧基，CrC8 环烷基羧基，CfC5烷基羧基，芳基氨基甲酰基，CfC8环烷基氨基甲酰基或CfC5烷基氨基甲 酰基基团。14.根据权利要求13的化合物，其中所述大麻素药效基团取代基的芳基是芳基烷氧基 或芳基卤化物衍生物。15.根据权利要求14的化合物，其中所述大麻素药效基团取代基选自以下组 和，其中L表示所述大麻素药效基团取代基结合的稠合双环连接基。16.根据权利要求12-15的化合物，其中所述PPAR药效基团包括选自以下组的胺连接基 以及其中所述大麻素稠合双环进一步包括选自以下组的取代基 其中L表示所述取代基连接的稠合双环连接基。17.根据权利要求12-15的化合物，其中包括酰胺连接基的所述PPAR药效基团选自以下组 以及其中所述大麻素稠合双环进一步包括所述取代基其中L表示所述取代基所连接的稠合双环。18.根据权利要求1或2的化合物，其具有结构通式⑴ 其中n是 或1 ;A表示所述大麻素药效基团的稠合双环的原子；队是H或是对PPAR具有活性的药效基团的部分或是大麻素药效基团取代基； R3或R6任一是H或是对PPAR受体具有活性的药效基团的部分或是大麻素药效基团取 代基；其中所述大麻素药效基团包括所述稠合双环；以及其中所述PPAR药效基团包括水杨酸官能团，烷氧基苄基乙酸官能团或烷氧基苯基乙 酸官能团；以及所述PPAR药效基团经由包括胺或酰胺官能团的连接基连接至所述大麻素药效基团的 双环。19.根据权利要求1，2或18的化合物，其具有结构通式(II) 其中所述环至少一个是芳香性的；nl或n2至少一个是0或1 ；以及 如果至少一个环是芳香性的，A是CH，N或S ;B是C，N或S ;D是C或N ;E是C或N ;F是C或N ;G是CH，N或S ;X是 C或N ;Y是C，N或S ;Q是C或N ；J是CH，N或S ；以及 如果至少一个环不是芳香性的，A 是 CH，N，NH 或 S ;B 是 C，N 或 S ;D 是 C，N 或 S ;E 是 C 或 N ;F 是 C 或 N ;G 是 CH，N，NH 或S ;X是C或N ;Y是C，N或S ;Q是C或N ； J是CH，N或NH ； 以及队是H或是对PPAR具有活性的药效基团的部分或是大麻素药效基团取代基； R2是H，甲基，=0，= S，= NH或孤电子对；R3是H ；或形成对PPAR具有活性的药效基团的部分或是大麻素药效基团取代基；R4是H，甲基，=0，= S，= NH, CrC5烷基或烷氧基；R5是H，甲基，=0，= S，= NH，CrC5烷基或CrC5烷氧基；以及R6是H ；或形成对PPAR具有活性的药效基团的部分或是大麻素药效基团取代基；条件是当B是S时，R4是孤电子对；以及 增加的条件是当队形成对PPAR具有活性的药效基团的部分时，那么R3是大麻素药效基团取代基以及当R3形成对PPAR具有活性的药效基团的部分时，那么礼是大麻素药效基团取代基， 其中所述大麻素药效基团包括所述稠合双环；以及其中所述PPAR药效基团包括水杨酸官能团，烷氧基苄基乙酸官能团或烷氧基苯基乙 酸官能团；以及所述PPAR药效基团经由包括胺或酰胺官能团的连接基连接至所述大麻素药效基团的 双环。20.根据权利要求1，2或18的化合物，其具有结构通式IIIA或IIIB 其中根据IIIA，所述苯环是芳香性的或者根据IIIB，所述杂环是芳香性的；以及 X是C，N或S;Y是C，N或S;Q是C，N或S;队是H ；或形成对PPAR具有活性的药效基团的部分或是大麻素药效基团取代基；R2是H，甲基，=0，= S，= NH, CrC5烷基，CrC5烷氧基或孤电子对；R3是H ；或形成对PPAR具有活性的药效基团的部分或是大麻素药效基团取代基；R4是H，甲基，=0，= S，= NH, CrC5烷基或烷氧基；R5是H，甲基，=0，= S，= NH，CrC5烷基或CfC5烷氧基；条件是当Y是C时，R2是H，= 0，= S，= NH ；或当Y是N时，R2是H或孤电子对；或当Y是S 时，R2是孤电子对；以及 进一步的条件是当队形成对PPAR具有活性的药效基团的部分时，那么R3是大麻素药效基团取代基以 及当R3形成对PPAR具有活性的药效基团的部分时，那么礼是大麻素药效基团取代基 其中所述大麻素药效基团包括所述稠合双环；以及其中所述PPAR药效基团包括水杨酸官能团，烷氧基苄基乙酸官能团或烷氧基苯基乙 酸官能团；以及所述PPAR药效基团经由包括胺或酰胺官能团的连接基连接至所述大麻素药效基团的 双环。21.根据权利要求1，2或18的化合物，其具有结构通式IVA或IVB 其中当所述六元环是芳香性的时；A 是 CH，CH2, N，NH 或 S ;B 是 C，CH，N 或 S ;D 是 CH, CH2, N，NH 或 S ;X 是 C 或 N ;当所述五元环是芳香性的时；A 是 CH，N 或 S ;B 是 C，N 或 S ;D 是 CH，N 或 S ;X 是 C，CH 或 N ； 以及队是H ；或形成对PPAR具有活性的药效基团的部分或是大麻素药效基团取代基； R2是H，甲基，=0，= S，= NH, CrC5烷基，CrC5烷氧基或孤电子对； R3是H ；或形成对PPAR具有活性的药效基团的部分或是大麻素药效基团取代基； R4是H，甲基，=0，= S，= NH ；以及R6是H ；或形成对PPAR具有活性的药效基团的部分或是大麻素药效基团取代基； 条件是当B是C时，R2是H，= 0，= S，= NH ；或当B是N时，R2是H或孤电子对；或当B是S， R2是孤电子对；以及 进一步的条件是当队形成对PPAR具有活性的药效基团的部分时，那么R3是大麻素药效基团取代基以 及当R3形成对PPAR具有活性的药效基团的部分时，那么礼是大麻素药效基团取代基； 进一步的条件是当X是N以及队是H时，那么R2是=0， 其中所述大麻素药效基团包括所述稠合双环；以及其中所述PPAR药效基团包括水杨酸官能团，烷氧基苄基乙酸官能团或烷氧基苯基乙 酸官能团；以及所述PPAR药效基团经由包含胺或酰胺官能团的连接基连接至所述大麻素药效基团的 双环。22.根据前述任一权利要求的化合物，所述化合物包括含有所述稠合芳香双环的大麻素药效基团；以及PPAR药效基团包括选自以下组的部分 R110 其中！？“，！^，和妒各自独立地选自-OliCfC；烷氧基，(3-(6环烷氧基(-0Ralk(cyc))基团，乙 烯基氧基(-0CH2CH2)，C3-C5烯丙基氧基，苯氧基(_0Ph)，萘氧基(_0Np)，苄氧基(_0CH2Ph) 和苯基苯氧基(-OPhPh)基团；以及其中所述PPAR药效基团经由酰胺或胺连接共价结合至所述大麻素药效基团。23.根据权利要求18-22的化合物，其中所述胺或酰胺连接基选自以下组 -X ‘ NR ‘ -，-NR ‘ -，-C (0) NR ‘ R 〃 -，-NR ‘ C(0)R “ -，-C (0) NR ‘ NR “ -，-X ‘ NR ‘ R 〃 X “ -，-X ‘ NR ‘ C(0)X “ -，-X ‘ NR ‘ C(0) NR “ X “ -，-X ‘ NR ‘ C (0) 0X “ -，-X ‘ C(0)NR ‘ X “ -，-X “ R “ NC (0) NR' X'-禾口-X〃 0C(0)NR' X'-， 其中，R'是氢，任选取代的C「C8烷基，C3-C10环烷基，芳基，杂芳基，芳烷基，烷氧基或杂芳烷基；R是任选取代的C1-C8烷基，C3-Cltl环烷基，芳基，杂芳基，芳烷基，烷氧基或杂芳烷基； 以及X'和X独立地是键，-NH-,哌嗪，C1-C8烯丙基，C1-C8亚烷基或C1-C8烷基。24.根据权利要求18-23的化合物，其中包含所述胺或酰胺连接基的所述PPAR药效基 团选自以下组 其中L是...

【专利技术属性】
技术研发人员：P德勒莫，S贝林维亚，P沙瓦特，S巴洛尼，
申请(专利权)人：朱利亚尼国际有限公司，
类型：发明
国别省市：IE[爱尔兰]