诱导低体温药物在治疗局部缺血的应用制造技术

本发明专利技术涉及通过使用包括能够诱导低体温的香草素受体激动剂、辣椒素或类辣椒素激动剂的药物组合物以可预测和剂量反应方式来诱导人体低体温，从而有益于患有以组织缺氧为特征的疾病的患者。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及用于诱导低体温的化合物在预防和治疗局部缺血上的应用。局 部缺血是指各种身体部分缺乏氧合血流并且可以由卒中、心跳停止和窒息引起。
技术介绍
局部缺血是指各种身体部分和器官缺乏氧合血流。脑缺血是大脑或大脑的 部分不能接收足够的血流以便维持正常神经系统功能的局部缺血状况。脑缺血 可以是各种严重疾病诸如中风或心跳停止的结果，或者是动脉阻塞诸如绞窄的 结果。严重的或长时间的脑缺血将导致意识丧失、脑损害或死亡。在大脑局部缺血之后或在大脑局部缺血期间诱导低体温的神经保护作用在 试验动物中风模型中是显然的。在人类中，在心跳停止患者中进行的两个试验已经显示诱导低体温的改善的神经学结果。治疗性低体温在这两个 试验中不会增加并发症发生率，并且诱导低体温在心跳停止的昏迷存活者中的 应用目前在国际上得到了推荐。低体温通过几种机制抵消局部缺血性脑损害1. 局部缺血诱导血-脑屏障的开放，这是一种似乎对大脑温度非常敏感的过程 。根据对示踪物以及它们经过血-脑屏障迁移的研究，这是明显的，其 中低体温减轻局部缺血之后数小时的外渗并防止血管性水肿。2. 脑局部缺血之后的再灌注导致自由基的产生，这引发膜脂的过氧化以及损 坏。低体温防止在脑局部缺血之后再灌注期间产生自由基诸如羟基和 氧化氮。3. 氨基酸诸如谷氨酸、天冬氨酸和甘氨酸通过过度剌激在局部缺血损害附近 的神经元充当兴奋性毒性神经递质，这引起进一步的损伤。低体温降低释 放并且甚至可以引起这些递质更迅速的再摄取。兴奋性毒性神经递 质的释放也可以在中风患者中引起半影区中的进行性神经元死亡(progressive neuronal death) [22，而脑缺血之后的^f氐体;显可以;咸弱ii过 程。ii4. 在局部缺血期间，半影中的细胞代谢经历显著的变化。随着神经元持续发 热，钾离子涌入细胞外间隙，钙离子流入神经元内，导致细胞骨架的降解，并且随着能量消耗继续，ATP浓度下降。低体温减少钙内流以及随后 的胞内结构破坏,提高钾离子稳态，并有助于代谢功能诸如钙或钙 调蛋白依赖的蛋白激酶活性的恢复。5. 通过降低局部缺血之后的嗜中性粒细胞和小神经胶质细胞的活化，低体温 也具有抗炎作用。6. 程序性细胞死亡和DNA变化是在暂时性脑缺血之后迟发性神经元死亡中 的关键阶段。低体温直接抑制程序性细胞死亡并且可以增加抗细胞 凋亡蛋白Bcl-2的内源产生。低体温甚至可以在DNA水平具有效应轻 微降低脑温度导致较少的DNA断裂和较少的程序性细胞死亡。通过很多机械冷却装置诸如表面降温以及利用放置在大容器中的导管冷 却，已经尝试了通过降低机体中心温度而进行的低体温诱导。然而，这些低体 温机械诱导物已经显示具有大量不期望的副作用。这些副作用包括战栗、严重 的感染以及肺穿刺。战栗引发患者的心脏劳累度增加，在一些情况下这将导致 心脏缺血并因此导致发病率和死亡率增加。通过包括能够诱导低体温的化合物的药物组合物来调节机体中心温度不仅 将会解决减少或预防诸如组织损害作用的局部缺血作用的问题，而且将关系到 作为目前所用机4成方法的更为安全且更便宜的^,代方法。
技术实现思路
本专利技术涉及通过利用包括能够诱导低体温的化合物的药物组合物来以可预 测及剂量反应方式在人体中诱导低体温，从而有益于患有以组织缺氧为特征的 疾病的患者。本专利技术人已经发现，在人类中此类低体温效应可以通过诸如香草 素(vanilloid)受体激动剂、到达并与香草素受体结合的辣椒素或类辣椒素激动剂 的化合物而实现。缺血的药物中的应用。同样为本专利技术方面的是提供包括能够诱导个体低体温的化合物的药物。包括如本文所公开药物的组分的试剂盒是本专利技术的又一方面。此外，化合物相应地用于制备用以消除个体中的低体温诱导的药物的用途是本专利技术的一方面。具体实施方式 定义激动剂:香草素受体激动剂是香草素化合物。拮抗剂:香草素受体拮抗剂是能够抑制香草素受体激动剂作用的物质。 鳖含有一个或多个羟基(OH)的一类有机化合物。在该上下文中，是指作为取代基位于较大分子上的饱和或不饱和、支链或非支链烃基。脂环基团:术语"脂环基"是指具有类似于脂族基性质的环状烃基。 脂族基团:在本专利技术的上下文中，术语"脂族基"是指饱和或不饱和的直链或支链烃基。该术语被用于包括例如烷基、烯基和炔基基团。烷氧基基团:术语烷氧基基团或烷氧基涵盖通过氧与较大部分连接的烷基。 烷基基团:术语"烷基基团"是指饱和直链或支链烃基，其包括例如甲基、乙基、异丙基、叔丁基、庚基、十二烷基、十八烷基、戊基、2-乙基己基等。烯基基团:术语"烯基基团"是指具有一个或多个碳-碳双键的不饱和直链或支链烃基，诸如乙烯基。炔基基团:术语"炔基基团"是指具有一个或多个碳-碳三键的不饱和直链或支链烃基。两亲物:含有极性、水溶性基团以及非极性、水不溶性基团这两种基团的 物质。芳族基团:术语"芳族基团"或"芳基"是指单环或多环芳烃基团。辣椒素:能够结合辣椒素受体/香草素受体并分离自或等同于从诸如植物或 动物的生物体分离的化合物。在本专利技术上下文中，是指能够结合辣椒素受体/香 草素受体的任何化合物。辣椒素也可被称为香草素受体激动剂。类辣椒素:能够结合辣椒素受体/香草素受体并且通过本领域已知的标准技 术产生或化学合成的化合物。在本专利技术上下文中，是指能够结合辣椒素受体/香 草素受体的任何化合物。类辣椒素化合物也可被称为香草素受体激动剂。化合物:由通过化学键结合在一起的两种或多种元素以决定组成的固定比 例形成的化学物质。各元素丧失其各自的化学特性并且该化合物具有新的特性。 在本文中该术语涵盖下列的所有物质辣椒素、类辣椒素和香草素受体激动剂。环状基团:术语"环状基团"是指闭环烃基，其被分为脂环基、芳基或杂环基。环烯基:是指由一个、两个或三个环组成的一价不饱和碳环基，每个环具 有三至八个碳，其可以任选用一个或两个选自下述的取代基取代或不取代羟 基、氰基、低碳烯基、低碳烷氧基、低碳卣代烷氧基、烯硫基、卣、卣代烯基、羟基烯基、硝基、烷氧羰基(alkoxycarbonenyl )、氨基、烯基氨基、烯基磺酰基、 芳基磺酰基、烯基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨 基、烯基氨羰基、芳基氨羰基、烯基羰基氨基和芳基羰基氨基。环烷基:是指由一个、两个或三个环组成的一价饱和碳环基，每个环具有 三至八个碳，其可以任选用一个或两个选自下述的取代基取代或不取代羟基、 氰基、低碳烷基、低碳烷氧基、低碳卣代烷氧基、烷硫基、卣、卣代烷基、羟 基烷基、硝基、烷氧羰基、氨基、烷基氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基 氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、烷基氨羰基、 芳基氨羰基、烷基羰基氨基和芳基羰基氨基。阳离子基团:当包含化学基团的化合物溶解在溶剂中时，特别是溶解在水 中时，该化学基团能够充当质子供体。形成环:是指当形成环结构时所涉及的原子通过键进行连接。基团(部分/取代)正如本
充分理解的，大的取代程度不仅是可以 容许的，而且经常是可取的。本专利技术材料上的取代是期望的。作为简化贯穿本 申请所用的一些术语的讨论和描述的手段，术语"基团"和"部分"被用于区分允许 取代或者可以被取代的化学种类与那些不允许或者不能被如此取代的化学种 类。因此，当术语"基团本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种香草素受体激动剂在通过在个体中诱导低体温治疗所述个体的局部缺血中的应用。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：尤诺雅格布韦伯，雅各布高特弗瑞德森，
申请(专利权)人：纽若科伊公司，
类型：发明
国别省市：DK[丹麦]