喹诺酮衍生物抗血栓形成药制造技术

通式(Ⅰ)的喹诺酮衍生物或其盐,其中A为低级亚烷基,R为H、卤素或低级烷氧基,R1和R2各自为低级烷基,该低级烷基随意被OH、低级烷氧基、苯基－低级烷氧基或低级链酰氧基取代;为环烷基,该环烷基随意被OH、羟基－低级烷氧基或低级链酰氧基取代;或为氨基,该氨基随意被低级烷基或环烷基取代,R3为H、低级烷基、低级烯基或羧基－低级烷基,以及喹诺酮核3位和4位之间是单键或双键,规定当R和R3为H时,R1和R2不应当为未取代的低级烷基或未取代的环烷基,它们显示抗血栓活性、内膜肥厚抑制活性、血小板块解离活性和脑血流及外周血流增加活性,因而可用于预防和治疗各种局部缺血性疾病。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
喹诺酮衍生物抗血栓形成药
本专利技术涉及新的喹诺酮衍生物，它们可用作预防或治疗各种局部缺血性疾病的药物。背景文献缺血性疾病，例如血栓或动脉硬化可以爆发并通过血流组分的变化，不正常的血流和血管壁失调等三种因素的复杂作用而恶化。虽然引起血栓的因素各异，但主要是由于与动脉粥样硬化情形相似的内膜细胞失调、接着血小板活化，然后血小板粘附和聚集造成的。上述三种因素的复杂相互作用导致血管平滑肌细胞增生，然后内膜肥厚造成动脉硬化爆发和恶化。这样一来，用于预防和治疗缺血性疾病，例如治疗血栓或动脉硬化的药物应显示抗血栓活性和内膜肥厚抑制活性这样两种作用非常重要。已知有各种喹诺酮衍生物。例如WO 93/04042(＝JP-A-5-194405)专利技术了下面通式的喹诺酮衍生物：其中A为低级亚烷基；R为-NR1R2，SO2NR3R4或-Y-NR5R6；R1为-(CO)1-B-(CO)m-NR7R8或SO2-D-R9；R2是H，环烷基，取代或未取代苯基等；或R1和R2可以和与它们连接的氮原子形成取代或非取代吡咯烷基；R3为H、低级烷基、-E-(CO)n-N′R10R11，等；R4为H、环烷基、取代或非取代苯基、杂环基取代的烷基，等；  Y为-NHCO-、 -NHC(＝S)-或-C(=S)-；R5和R6各自为H、低级烷基、环烷基、哌啶基-烷基等；W为O或S，所述化合物具有血小板聚集抑制活性和血小板粘附抑制活性。包括在本专利技术的通式中的一些化合物可被该文献的通式范围复盖，通过附加短语这些可能重叠的化合物可排除在本专利技术之外。-->美国专利4,070,470，4,216,220或4,313,947专利技术了下面通式的喹诺酮衍生物：其中R1为H、低级烷基、低级链烯基或芳烷基，R4为OH、烷氧基、取代或非取代氨基、杂环氨基等，A为低级亚烷基或1，2-亚乙烯基，B为-CH2-，-CH2CH2-或-CH＝CH-，m和n为零或正整数，m+n不大于11，这些化合物具有血小板聚集抑制活性。美国专利4,298,739专利技术了下面通式的喹诺酮衍生物：其中R1为H、低级烷基、低级烯基或苯烷基，R2为氢、卤素、OH或苯基烷氧基，R3为H、OH或低级烷基，R4为环烷基、取代或非取代苯基、环烷基烷基等，R5为H、烷基、低级烯基、苯基、环烷基等，m为1-3，1和n为零或1-7的整数，这些化合物具有血小板聚集抑制活性。美国专利4,435,404专利技术了下面通式的喹诺酮衍生物：其中R1为H、R2为H或低级烷基、R3为含1至3个羟基的羟基-低级烷基、低级链酰氧基-低级烷基等，R4为含1至3个羟基的环烷基-->等，或R3和R4形成下面通式的基：A为低级亚烷基，这些化合物具有血小板聚集抑制活性。EP-A-0450066(1989年10月9日公开)专利技术了下面通式的喹诺酮衍生物：其中R1为取代或非取代环烷基-低级烷基、环烷基，取代或非取代苯基、哌啶基-低级烷基，等，R2为取代或非取代杂环-低级烷基、吡啶硫基-低级烷基，取代或非取代低级烷基等，A为亚烷基，这些化合物具有血小板聚集抑制活性。JP-A-55-79371(1980年6月14日公开)专利技术了下面通式的喹诺酮衍生物：其中R1为低级烷基，R2为氧代-取代环烷基，这些化合物具有血小板聚集抑制活性。JP-A-57-14574(1982年1月25日公开)专利技术了下面通式的喹诺酮衍生物：-->其中R1为低级烷基，R2为环烷基或吡啶基，A为亚烷基，它们具有血小板聚集抑制活性。有许多其它文献报道了与本专利技术的化合物类似的喹诺酮衍生物。不过，上面提到的这些已知文献中的喹诺酮衍生物与本专利技术的化合物不同，在除第一篇文献WO 93/04042中的化合物以外的那些已知化合物中喹诺酮核上没有脲基-低级烷氧基取代基。本
技术实现思路
本专利技术涉及下面的通式(I)的新喹诺酮衍生物：其中A为低级亚烷基，R为H、卤素或低级烷氧基，R1和R2可以相同或不同，各自为随意取代的低级烷基，取代基选自羟基、低级烷氧基、苯基-低级烷氧基和低级链酰氧基；为随意取代的环烷基，取代基选自羟基、羟基取代的低级烷氧基和低级链酰氧基；或为随意取代的氨基，取代基选自低级烷基如环烷基，R3为氢、低级烷基、低级烯基、或羟基取代的低级烷基，和喹诺酮核的3位和4位之间的键是单键或双键，条件是当R和R3为H时，R1和R2应不为未取代低级烷基或未取代环烷基，本专利技术还涉及它们的盐。按照本专利技术的研究，本专利技术的喹诺酮衍生物(1)和它们的盐在体内显示强抗血栓和抑制内膜肥厚两种活性，它们还显示抑制血小板聚集活性、血小板块解聚活性、增加脑血流活性，以及增加外周血管血流活性等等。        本专利技术的化合物显示长时间的药理活性，对循环的影响弱，例如心跳增加的活性弱，血压增高活性弱等等，因而它们很少有副作用，尤其-->是对心脏很少有副作用。此外，本专利技术的化合物在消化器官吸收良好，并能极充分地进入血流。这样，本专利技术的化合物可用于预防或治疗血栓性疾病或动脉硬化疾病。例如，本专利技术的化合物在临床上可用于预防或治疗各种缺血性疾病，例如预防或治疗脑疾病，例如脑动脉粥样硬化、脑栓塞、瞬时脑缺血发作(TIA)，可逆的缺血性神经缺损(RIND)等，心脏病，例如心肌梗塞，心绞痛等，慢性动脉栓塞，例如血栓闭塞性脉管炎(闭塞性血栓血管炎)，栓塞性动脉粥样硬化，间歇性跛行等，糖尿病并发症，例如糖尿病性神经病、糖尿病性皮肤病、糖尿病性肾病等，预防经皮穿刺冠状动脉腔内成形术(PTCA)的介入治疗之后，直接的冠状动脉成形术(atherectomy)(DCA)，斯坦特固定模等造成的再狭窄，预防7人造器官例如人造血管和肾移植后的再闭锁，预防体外循环例如人工肾透析或手术过程中的血栓形成或栓塞。此外，本专利技术的化合物还对cGMP抑制的cAMP PDE(PDE 3)显示强抑制活性，PDE 3按Molecular Pharmacology，46，pp.399-405(1994)中发现的磷酸二酯酶命名分类。环腺苷酸单磷酸酯(cAMP)是生物体内的代表性分子的第二信使，并通过磷酸二酯酶(此后缩写为“PDE”)分解和失活。目前，至少已经认定了7个不同的PDE异构酶基因家族，而且这些PDEs广泛地分布在许多类型的细胞类型和组织中。这样，PDE抑制剂增加组织细胞中cAMP的浓度，因而可用于预防或治疗由cAMP代谢异常引起的cAMP水平降低导致的疾病。除上面提到的以抗血栓活性和内膜增厚抑制活性为基础的临床应用外，具有PDE抑制活性的本专利技术的化合物在临床还可用于预防或治疗以脂肪细胞中脂肪分解代谢作用为基础的糖尿病，或用于治疗以抑制炎症细胞中化学介质释放的活性为基础的过敏性疾病和哮喘，见于Pharmacology & Therapeuties，51，pp.13-33(1991)，Trends in Pharmacological Science，11，pp.150-155(1990)，Trends in Pharmacology Science，12，pp.19-27(1991)。上面通式(1)的每种基团特定地包括以下基团。“低级亚烷基”包括C1-6的直链或支链亚烷基，例如亚甲基、亚乙基、甲基亚甲基、1，3-亚丙基、2-甲基-1，3-亚丙基、2，2-二-->甲基-本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.通式(1)的喹诺酮衍生物或它们的盐：其中A为低级烯基，R为氢原子，卤原子或低级烷氧基，R1和R2相同或不同，各自为随意取代的低级烷基，取代基选自羟基、低级烷氧基、苯基-低级烷氧基和低级链酰氧基；为随意取代的环烷基，取代基选自羟基、羟基取代的低级烷氧基和低级链酰氧基；随意取代的氨基，取代基选自低级烷基和环烷基，R3为氢原子、低级烷基、低级烯基或羟基取代的低级烷基，和喹诺酮核上的3位和4位间的键为单键或双键，条件是，当R和R3为氢原子时，R1和R2或不应当为未取代的低级烷基或不应当为未取代的环烷基。

【技术特征摘要】
1995.10.05 JP 258705/951.通式(1)的喹诺酮衍生物或它们的盐：其中A为低级烯基，R为氢原子，卤原子或低级烷氧基，R1和R2相同或不同，各自为随意取代的低级烷基，取代基选自羟基、低级烷氧基、苯基-低级烷氧基和低级链酰氧基；为随意取代的环烷基，取代基选自羟基、羟基取代的低级烷氧基和低级链酰氧基；随意取代的氨基，取代基选自低级烷基和环烷基，R3为氢原子、低级烷基、低级烯基或羟基取代的低级烷基，和喹诺酮核上的3位和4位间的键为单键或双键，条件是，当R和R3为氢原子时，R1和R2或不应当为未取代的低级烷基或不应当为未取代的环烷基。2.权利要求1的喹诺酮衍生物或它们的盐，其中R和R3为氢原子。3.权利要求1的喹诺酮衍生物或它们的盐，其中R为氢原子，R3为低级烷基、低级烯基或羟基取代的低级烷基。4.权利要求1的喹诺酮衍生物或它们的盐，其中R为氢原子或低级烷氧基，R3为氢原子。5.权利要求1的喹诺酮衍生物或它们的盐，其中R为氢原子或低级烷氧基，R3为低级烷基、低级烯基或羟基取代的低级烷基。  6.权利要求2的喹诺酮衍生物或它们的盐，其中R1和R2相同，为随意取代的低级烷基，取代基选自羟基、低级烷氧基、苯基-低级烷氧基和低级链酰氧基；随意取代的环烷基，取代基选自羟基、羟基取代的低级烷氧基和低级链酰氧基；或随意取代的氨基，取代基选自低级烷基和环烷基。7.权利要求2的喹诺酮衍生物或它们的盐，其中R1为随意取代的低级烷基，取代基选自羟基、低级烷氧基、苯基-低级烷氧基和低级链酰氧基，R2为随意取代的环烷基，取代基选自羟基、羟基取代的低级烷氧基和低级链酰氧基；或随意取代的氨基，取代基选自低级烷基或环烷基。8.权利要求2的喹诺酮衍生物以及它们的盐，其中R1为随意取代的环烷基，取代基选自羟基、羟基取代的低级烷氧基和低级链酰氧基，R2为随意取代的氨基，取代基选自低级烷基和环烷基。9.权利要求3的喹诺酮衍生物或它们的盐，其中R1和R2相同，各自为随意取代的低级烷基，取代基选自羟基、低级烷氧基、苯基-低级烷氧基和低级链酰氧基；随意取代的环烷基，取代基选自羟基、羟基取代的低级烷氧基和低级链酰氧基；或随意取代的氨基，取代基选自低级烷基和环烷基。10.权利要求3的喹诺酮衍生物或它们的盐，其中R1为随意取代的低级烷基，取代...

【专利技术属性】
技术研发人员：古贺康雄，木原义人，冈田稔，西孝夫，井上佳宏，木村征夫，日高弘义，福田宣夫，
申请(专利权)人：大制药株式会社，
类型：发明
国别省市：日本;JP