本发明专利技术提供了一种新的，工业上容易实现的、简便的并建立在新的中间体上的制备方法。本发明专利技术涉及一种小分子抗凝血药替卡格雷的新的制备方法，同时，本发明专利技术还涉及用于合成替卡格雷的新中间体以及该中间体的制备方法，该合成方法可以有效减少反应过程中的副反应，提高中间体的纯度，简化中间体的纯化方式。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种替卡格雷新的制备方法，此外，本专利技术还涉及该方法中使用的新的中间体。
技术介绍
替卡格雷是阿斯利康公司研发的一种新型的、具有选择性的小分子抗凝血药，是第一个可逆的结合型口服P2Y12腺苷 二磷酸受体拮抗剂。替卡格雷能可逆性地作用于血管平滑肌细胞(VSMC)上的嘌呤2受体亚型P2Y12，对ADP引起的血小板聚集有明显的抑制作用，且口服使用后起效迅速，因此能有效改善急性冠心病患者的症状。因为替卡格雷的抗血小板作用是可逆的，其对于那些需在先期进行抗凝治疗后再进行手术的病人尤为适用。研究结果显示，替卡格雷与氯吡格雷相比，能明显降低患者心梗、卒中或心血管死亡等首要终点事件，而严重出血并发症没有增加。第二阶段试验针对的是冠状动脉搭桥患者的用药，结果表明替卡格雷有效；替卡格雷所造成的与冠状动脉搭桥术无关的主要出血事件发生率较高，包括了一些致命的颅内出血。但在所有出血事件中，替卡格雷组患者的死亡率明显要低。权利要求1.一种合成替卡格雷的中间体，为式Formula-E化合物2.制备权利要求I所述化合物的方法，该方法为式Formula-D化合物与式Formula-3化合物在做碱性环境下脱掉缩合一份子HCl反应生成式Formula-E化合物。3.根据权利要求2所述方法，其特征在于，所选惰性有机溶剂为Cl C4卤代芳烃，C2 C6的醚，C2 C6的腈。4.根据权利要求3所述方法其特征在于所述惰性有机溶剂为四氢呋喃。5.根据权利要求2所述方法，其特征在于，所述有机碱为二异丙基乙胺(DIPEA)，三乙胺或吡啶。6.根据权利要求5所述方法，其特征在于，所述有机碱为二异丙基乙胺。7.根据权利要求2所述方法,其特征在于,式Formula-D化合物,式Formula-3化合物以及有机碱的摩尔比为I : I : I I : 3 : 6。8.根据权利要求2所述方法，其特征在于，所述反应温度为-10 50摄氏度。9.一种合成替卡格雷的中间体，为式Formula-F化合物10.制备权利要求9所述化合物的方法，该方法为式Formula-E化合物在有机溶剂中通过催化剂催化氢化的方式将硝基还原为氨基。11.根据权利要求10所述方法，其特征在于，所有机溶剂为选自甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、甲基叔丁基醚及其混合溶剂。12.根据权利要求10所述方法，其特征在于，所述催化剂为钯碳催化剂。13.根据权利要求10所述方法,其特征在于,所述加入式Formula-E化合物与含钮10%的钯碳的质量比为I : : O. 01 I : I。14.根据权利要求10所述方法，其特征在于，所述化学反应的温度为O 50摄氏度。15.—种合成替卡格雷的中间体,为式Formula-G化合物16.制备权利要求15所述化合物的方法，该方法为式Formula-F化合物在有机溶剂中与亚硝酸异戍酯反应形成三氮唑环结构的式Formula-G化合物。17.根据权利要求16所述方法，其特征在于，所述有机溶剂为乙腈。18.根据权利要求16所述方法，其特征在于，所述所加入式Formula-F化合物和亚硝酸异戊酯的摩尔比为I : I I : 5。19.根据权利要求16所述方法，其特征在于，所述化学反应的温度为O 80摄氏度。20.一种合成替卡格雷的方法，包括如下步骤 (a)式Formula-G化合物在惰性有机溶剂中与式Formula-IO化合物在碱性条件脱去一分子氯化氢缩合得到式Formula-H化合物21.根据权利要求20所述方法，其特征在于，所述步骤a所选反应介质为二氯甲烷。22.根据权利要求20所述方法，其特征在于，所述步骤a所采用的有机碱可以为二异丙基乙胺，三乙胺或吡啶。23.根据权利要求22所述方法，其特征在于，所述有机碱为二异丙基乙胺。24.根据权利要求20所述方法,其特征在于,所述步骤a中加入式Formula-G化合物，式Formula-IO化合物以及有机碱的摩尔比为I : I : I I : 3 : 6。25.根据权利要求20所述方法，其特征在于，所述步骤a反应的温度为-10 50摄氏度。26.根据权利要求20所述方法，其特征在于，所述步骤b所述惰性有机溶剂为四氢呋喃。27.根据权利要求20所述方法，其特征在于，所述步骤b采用的还原剂优选为硼氢化钠。28.根据权利要求20所述方法，其特征在于，所述步骤b采用的还原催化剂为溴化锂。29.根据权利要求20所述方法，其特征在于，所述步骤b加入式Formula-H化合物，硼氢化钠以及溴化锂的摩尔比为I : I : I I : 5 : 5。30.根据权利要求20所述方法，其特征在于，所述步骤b反应的温度为O 80摄氏度。31.根据权利要求20所述方法，其特征在于，所述步骤c中精制溶剂选自异丙醇、异丙醇-水、乙醚、甲基叔丁基、乙酸乙酯、丙酮、丙酮-乙醚、丙酮-甲基叔丁基醚、丙酮-正己烷、丙酮-石油醚、乙酸乙酯-乙醚、乙酸乙酯-正己烷、乙酸乙酯-正庚烷、乙酸乙酯-石油醚及其混合物的结晶溶剂中结晶得到结晶态的式I (替卡格雷)。全文摘要本专利技术提供了一种新的，工业上容易实现的、简便的并建立在新的中间体上的制备方法。本专利技术涉及一种小分子抗凝血药替卡格雷的新的制备方法，同时，本专利技术还涉及用于合成替卡格雷的新中间体以及该中间体的制备方法，该合成方法可以有效减少反应过程中的副反应，提高中间体的纯度，简化中间体的纯化方式。文档编号C07D487/04GK102875537SQ20121033126公开日2013年1月16日 申请日期2012年9月10日 优先权日2012年9月10日专利技术者王兵, 孙光祥, 顾斌, 王敏峰 申请人:常州制药厂有限公司本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种合成替卡格雷的中间体，为式Formula？E化合物：其中上述结构式中R为C1～C6低级烷基。FSA00000775331000011.tif
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：王兵，孙光祥，顾斌，王敏峰，
申请(专利权)人：常州制药厂有限公司，
类型：发明
国别省市：
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