抗血栓性材料制造技术

本发明专利技术的目的是提供有关低溶血毒性的安全性提高、可长期持续地发挥高的抗血栓性的抗血栓性材料。本发明专利技术提供抗血栓性材料，其具有被覆材料、和表面被上述被覆材料被覆的基材，所述被覆材料含有：含有选自烯化亚胺、乙烯基胺、烯丙基胺、赖氨酸、鱼精蛋白和二烯丙基二甲基氯化铵中的化合物作为构成单体的聚合物、和含有硫原子的具有抗凝固活性的阴离子性化合物，所述聚合物与所述基材共价结合，在该抗血栓性材料的表面，由X射线光电子能谱法测定的氮原子相对于全部原子的存在量的存在比率为6.0～12.0原子数%。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗血栓性材料
本专利技术涉及抗血栓性材料。
技术介绍
与血液接触的医疗设备和医疗器具（例如人工肾脏、人工肺、人工血管、人工瓣膜、斯滕特氏印模、斯滕特氏移植物、导管、游离血栓捕获器具、血管内窥镜、缝合线、血液回路、管子类、套管、血袋和注射器等）为了防止由血液的凝固导致的功能降低，被要求具有高的抗血栓性。作为赋予医疗设备和医疗器具抗血栓性的方法，一般有将作为抗凝固剂的肝素或肝素衍生物涂布或化学结合在基材的表面上的方法。作为将肝素或肝素衍生物结合在基材的表面上的方法，已知主要有1）通过与在基材的表面引入的官能团共价结合而固定化的方法、和2）通过与在基材的表面引入的带有正电荷的阳离子性化合物离子结合而固定化的方法。作为1）的方法，报道有使利用亚硝酸处理氧化了的醛化肝素与氨基化的基材的表面共价结合的方法（专利文献1）;使氨基化肝素与作为阳离子性化合物的聚乙烯亚胺（以下称为“PEI”）结合、使其与引入了自由基的基材的表面共价结合的方法（专利文献2）、使在基材的表面引入的PEI和肝素在还原剂的存在下共价结合的方法（专利文献3）。作为2）的方法,报道有由于肝素或肝素衍生物离子性地带有负电荷,因此使其与带有正电荷的阳离子性化合物进行离子结合的方法（专利文献4～7）。进而,由该方法得到的抗血栓性材料具有肝素或肝素衍生物随着时间溶出的特征，通过改变肝素或肝素衍生物的结合量、溶出速度，可以控制抗血栓性的强度，因此研究了各种的与带有正电荷的阳离子性化合物的组合。例如报道了利用氨解、酰胺形成反应在作为基材的聚对苯二甲酸乙二醇酯（以下称为“PET”）或聚酰胺的表面处理作为阳离子性化合物的聚胺，在其上使肝素离子结合而得到抗血栓性材料的方法（专利文献4和5）；在季铵盐等的有机阳离子混合物、季鏻化合物与肝素或肝素衍生物之间形成离子复合物，溶解于有机溶剂中并在基材的表面涂布，由此得到抗血栓性材料的方法（专利文献6和7）。另外，作为其它的方法，报道了将含有叔氨基的聚合物涂布于基材的表面，将氨基季铵化并使肝素与其进行离子结合，得到抗血栓性材料的方法（专利文献8）；将作为阳离子性化合物的PEI利用臭氧处理、等离子体处理引入基材的表面后，使肝素与其进行离子结合，得到抗血栓性材料的方法（专利文献9和10）。另一方面，报道了通过使肝素等的带有负电荷的蛋白质非吸附性物质结合在基材的表面上，而抑制细胞向表面上的吸附的方法（专利文献11）。现有技术文献专利文献专利文献1:日本专利第4152075号公报专利文献2:日本专利第3497612号公报专利文献3:日本特表平10-513074号公报专利文献4:日本特公昭60-041947号公报专利文献5:日本特公昭60-047287号公报专利文献6:日本专利第4273965号公报专利文献7:日本特开平10-151192号公报专利文献8:日本专利第3341503号公报专利文献9:日本专利第3497612号公报专利文献10:日本专利第3834602号公报专利文献11:日本专利第4982752号公报。
技术实现思路
但是，在专利文献1～3公开的方法中，通过将肝素或肝素衍生物共价结合，其自由度降低，难以得到需要的抗凝固活性。另外，在专利文献2～5中，记载了在基材的表面例如引入聚胺等带有正电荷的阳离子性化合物，对于该阳离子性化合物，使具有抗凝固活性的阴离子性化合物、即肝素或肝素衍生物与其离子结合而固定化的方法，但没有记载引入的合适的肝素或肝素衍生物的量。进而，现状是在专利文献6和7公开的方法中，将含有肝素等的离子复合物溶解在有机溶剂中并涂布于基材，但使用的有机溶剂需要是离子复合物溶解、而基材不溶解的溶剂，即使在涂布后的干燥工序中，离子复合物中的亲水性高的部分也避开有机溶剂而凝聚，引起相分离，因此不能在基材的表面均匀地涂布。而且，季铵盐等的有机阳离子混合物、季鏻化合物等的低分子化合物仅利用涂布不能与基材共价结合，因此作为抗血栓性材料使用时，通过与血液等体液的接触，易于溶出，不能控制肝素或肝素衍生物的溶出速度。进而，在专利文献8～10中，记载了用具有氨基的阳离子性的聚合物将基材的表面被覆，然后对于阳离子性的聚合物，使肝素与其进行离子结合的方法，但对于在基材的表面引入的聚合物的合适的量没有研究。被覆的聚合物的量过于少时，不能得到高的抗血栓性，过于多时，有基材的表面的结构埋没的可能性。另一方面，如专利文献11中记载的那样，已知以往通过使肝素等附着在基材上，对于基材表面的细胞粘着性降低，因此将使用了肝素等的抗血栓性材料用于人工血管、斯滕特氏印模、斯滕特氏移植物等中时，可以防止血栓，另一方面，有抑制了由内皮细胞等的粘着・增殖带来的生物体化的情况。因此，本专利技术的目的是提供有关低溶血毒性的安全性提高、长期持续地发挥高的抗血栓性的抗血栓性材料。进而，本专利技术的目的是提供具有抗血栓性、同时不使对于基材表面的细胞粘着性降低的抗血栓性材料。本专利技术人等为了解决上述课题而进行了努力研究，结果发现以下（1）～（13）的专利技术。（1）抗血栓性材料，其具有被覆材料、和表面用上述被覆材料被覆的基材，所述被覆材料含有：含有选自烯化亚胺、乙烯基胺、烯丙基胺、赖氨酸、鱼精蛋白和二烯丙基二甲基氯化铵中的化合物作为构成单体的聚合物、和含有硫原子的具有抗凝固活性的阴离子性化合物，上述聚合物与上述基材共价结合，在该抗血栓性材料的表面，由X射线光电子能谱法（XPS）测定的、氮原子相对于全部原子存在量的存在比率为6.0～12.0原子数%。（2）根据（1）所述的抗血栓性材料，其中，在该抗血栓性材料的表面，由X射线光电子能谱法（XPS）测定的、硫原子相对于全部原子存在量的存在比率为3.0～6.0原子数%。（3）根据（1）或（2）所述的抗血栓性材料，其中，上述聚合物具有季铵基。（4）根据（3）所述的抗血栓性材料，其中，在上述季铵基中，与氮原子结合的碳链由烷基构成，每1个该烷基的碳原子数为1～12个。（5）根据（1）～（4）中任一项所述的抗血栓性材料，其中，上述被覆材料含有阴离子性聚合物或阴离子性化合物，所述阴离子性聚合物含有选自丙烯酸、甲基丙烯酸、α-谷氨酸、γ-谷氨酸和天冬氨酸中的化合物作为构成单体，所述阴离子性化合物选自草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、癸二酸、苹果酸、酒石酸和柠檬酸。（6）根据（1）～（4）中任一项所述的抗血栓性材料，其中，上述含有硫原子的具有抗凝固活性的阴离子性化合物为肝素或肝素的衍生物。（7）根据（1）～（6）中任一项所述的抗血栓性材料，其中，上述聚合物的重均分子量为600～2000000。（8）根据（5）所述的抗血栓性材料，其中，上述阴离子性聚合物的重均分子量为600～2000000。（9）根据（1）～（8）中任一项所述的抗血栓性材料，其中，在该抗血栓性材料的表面，由X射线光电子能谱法（XPS）测定的、作为氮原子的分裂峰的n2成分相对于N1s峰的全部成分的存在比率为20～70原子数%。（10）根据（1）～（9）中任一项所述的抗血栓性材料，其中，在该抗血栓性材料的表面，由X射线光电子能谱法（XPS）测定的、作为碳原子的分裂峰的c3成分相对于C1s峰的全部成分的存在比率为2.0原子数%以上。（11）根据（1）～（10）中任一本文档来自技高网...

【技术保护点】
抗血栓性材料，其具有被覆材料、和表面用该被覆材料被覆的基材，所述被覆材料含有：含有选自烯化亚胺、乙烯基胺、烯丙基胺、赖氨酸、鱼精蛋白和二烯丙基二甲基氯化铵中的化合物作为构成单体的聚合物、和含有硫原子的具有抗凝固活性的阴离子性化合物，所述聚合物与所述基材共价结合，在该抗血栓性材料的表面，由X射线光电子能谱法（XPS）测定的、氮原子相对于全部原子存在量的存在比率为6.0～12.0原子数%。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.11.28 JP 2013-246580;2013.12.24 JP 2013-265831.抗血栓性材料，其具有被覆材料、和表面用该被覆材料被覆的基材，所述被覆材料含有：含有选自烯化亚胺、乙烯基胺、烯丙基胺、赖氨酸、鱼精蛋白和二烯丙基二甲基氯化铵中的化合物作为构成单体的聚合物、和含有硫原子的具有抗凝固活性的阴离子性化合物，所述聚合物与所述基材共价结合，在该抗血栓性材料的表面，由X射线光电子能谱法（XPS）测定的、氮原子相对于全部原子存在量的存在比率为6.0～12.0原子数%，在该抗血栓性材料的表面，由X射线光电子能谱法（XPS）测定的、硫原子相对于全部原子存在量的存在比率为3.0～6.0原子数%。2.根据权利要求1所述的抗血栓性材料，其中，所述聚合物具有季铵基。3.根据权利要求2所述的抗血栓性材料，其中，在所述季铵基中，与氮原子结合的碳链由烷基构成，每1个该烷基的碳原子数为1～12个。4.根据权利要求1或2所述的抗血栓性材料，其中，所述被覆材料含有阴离子性聚合物或阴离子性化合物，所述阴离子性聚合物含有选自丙烯酸、甲基丙烯酸、α-谷氨酸、γ-谷氨酸和天冬氨酸中的化合物作为...

【专利技术属性】
技术研发人员：门胁功治，藤田雅规，阪口有佳，棚桥一裕，
申请(专利权)人：东丽株式会社，
类型：发明
国别省市：日本;JP