作为大麻素受体调制剂的噻唑衍生物制造技术

本发明专利技术涉及一组噻唑衍生物、这些化合物的制备方法、含有至少一种这些化合物作为活性成分的药物组合物、以及这些组合物治疗精神病学与神经病学障碍和其他牵涉大麻素ＣＢ神经传递的疾病的用途。本发明专利技术的噻唑衍生物是大麻素（ＣＢ）受体拮抗剂、ＣＢ受体激动剂、ＣＢ受体反激动剂或ＣＢ受体部分激动剂。这些化合物具有通式（Ⅰ），其中Ｒ、Ｒ↓［１］和Ｘ具有如说明书所给出的含义。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一组噻唑衍生物、这些化合物的制备方法、含有至少一种这些化合物作为活性成分的药物组合物、以及这些组合物治疗精神病学与神经病学障碍和其他牵涉大麻素CB神经传递的疾病的用途。本专利技术的噻唑衍生物是大麻素(CB)受体拮抗剂、CB受体激动剂、CB受体反激动剂或CB受体部分激动剂。本专利技术的噻唑衍生物结合在CB1受体上或CB2受体上或者CB1和CB2受体两者之上。本专利技术涉及本文所公开的化合物制备产生有益效果的药物的用途。有益效果是如本文所公开的或者鉴于本说明书和本领域常识而为本领域技术人员所显而易见。本专利技术还涉及本专利技术化合物制备用于治疗或预防疾病或病症的药物的用途。更确切地，本专利技术涉及治疗如本文所公开的或者鉴于本说明书和本领域常识而为本领域技术人员所显而易见的疾病或病症的新用途。在本专利技术的实施方式中，使用本文所公开的具体化合物制备药物。噻唑类在WO 0127094中被要求保护为甘油三酯抑制剂。WO 0426863将噻唑衍生物描述为转化生长因子(TgF)抑制剂。4，5-二芳基噻唑衍生物已经在EP 388909和EP 377457中被描述为治疗血栓形成、高血压、变态反应和炎症的5-脂氧合酶抑制剂。其中所例证的结构都含有两个被甲氧基、氟、甲硫基或甲基亚磺酰基对位取代的苯基环。WO 9603392描述用于炎症与疼痛、关节炎或发热以及炎症相关性障碍的磺酰基芳基-芳基噻唑。JP 05345772涉及作为乙酰胆碱酯酶抑制剂的4，5-二芳基噻唑，JP 04154773描述具有止痛、消炎和解热作用的4，5-二芳基噻唑。现已惊人地发现，式(I)噻唑衍生物、其前体药物及其盐是大麻素CB受体的调制剂 其中-R和R1是相同或不同的，代表苯基或吡啶基，可选地被1-3个取代基Y取代，其中Y代表选自甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、羟基、羟甲基、羟乙基、氯、碘、溴、氟、三氟甲基、三氟甲氧基、甲基磺酰基、甲硫基、三氟甲基磺酰基、苯基或氰基的取代基，其条件是X不代表小组(ii)，或者R和R1部分之一代表苯基或吡啶基，可选地被1-3个取代基Y取代，其中Y具有上述含义，另一个部分代表氢原子或者C1-8支链或直链烷基、含有一个选自组(N，O，S)的杂原子的C3-8支链或直链杂烷基、C3-7环烷基、C3-7-环烷基-C1-3-烷基、C3-7-杂环烷基-C1-3-烷基，这些基团可以被羟基、甲氧基、甲基、三氟甲基磺酰基或三氟甲基或氟原子取代，而且所述C3-7-杂环烷基-C1-3-烷基含有一个或两个选自组(O，N，S)的杂原子，或者所述另一个部分代表苄基，可选地在其苯基环上被1-3个取代基Y取代，其中Y具有上述含义，X代表小组(i)或(ii)之一， 其中-R2代表C1-8支链或直链烷基、C3-7环烷基、C3-7-环烷基-C1-2-烷基、C3-7-杂环烷基-C1-2-烷基，这些基团可以被羟基、甲基或三氟甲基或氟原子取代，而且所述C3-7-杂环烷基-C1-2-烷基含有一个或两个选自组(O，N，S)的杂原子，或者R2代表苯基、苄基、苯乙基或苯丙基，它们可以在它们的苯基环上被1-3个取代基Y取代，其中Y具有上述含义，或者R2代表吡啶基、噻吩基或萘基，该萘基可以被卤原子、甲基或甲氧基或三氟甲基取代，-R3代表氢原子或者支链或直链C1-3烷基，-R4代表氢、支链或直链C1-10烷基或C3-8-环烷基-C1-2-烷基、支链或直链C1-10烷氧基、C3-8环烷基、C5-10二环烷基、C5-10-二环烷基-C1-2-烷基、C6-10三环烷基、C6-10三环烷基-甲基、支链或直链C3-10烯基、C5-8环烯基，这些基团可以含有一个或多个选自组(O，N，S)的杂原子，而且这些基团可以被羟基、1-3个甲基、乙基或1-3个氟原子取代，或者R4代表苯基、苯氨基、苯氧基、苄基、苯乙基或苯丙基，可选地在它们的苯基环上被1-3个取代基Y取代，其中Y具有上述含义，或者R4代表吡啶基或噻吩基，或者R4代表NR5R6基团，其中R5和R6-与它们所连接的氮原子一起-构成具有4至10个环原子的饱和或不饱和、单环或二环的杂环基团，该杂环基团含有一个或多个选自组(O，N，S)的杂原子，而且该杂环基团可以被支链或直链C1-3烷基、苯基、羟基或三氟甲基或氟原子取代，或者R3和R4-与它们所连接的氮原子一起-构成具有4至10个环原子的饱和或不饱和、单环或二环的杂环基团，该杂环基团含有一个或多个选自组(O，N，S)的杂原子，而且该杂环基团可以被支链或直链C1-3烷基、苯基、氨基、羟基、甲氧基、氰基或三氟甲基或者氟或氯原子取代。属于本专利技术的有全部式(I)化合物、外消旋物、非对映体混合物和个别的立体异构体。因而，其中潜在不对称碳原子上的取代基是R-构型或S-构型的化合物也属于本专利技术。而且，前体药物也属于本专利技术，也就是在借助任意已知途径对人类给药时被代谢为式(I)化合物的化合物。前体药物是药物分子的生物可逆性衍生物，用于克服一些妨碍母体药物分子应用的障碍。这些障碍包括但不限于溶解度、渗透性、稳定性、循环前代谢和靶向限制(J.Stella，“Prodrugs as therapeutics”，Expert Opin.Ther.Patents，14(3)，277-280，2004)。确切而言，这涉及具有伯或仲氨基或羟基的化合物。这类化合物能够与有机酸反应生成式(I)化合物，其中含有容易在给药后除去的附加基团，例如但不限于脒、烯胺、曼尼期碱、羟基-亚甲基衍生物、O-(酰氧基亚甲基氨基甲酸酯)衍生物、氨基甲酸酯、酯、酰胺或烯胺酮。前体药物是无活性的化合物，在被吸收时转化为活性形式(Medicinal ChemistryPrinciples and Practice，1994，ISBN0-85186-494-5，Ed.F.D.King，p.216)。由于CB受体的活性，本专利技术的化合物适合用于治疗精神病学障碍，例如精神病、焦虑、抑郁、注意缺陷、记忆障碍、认知障碍、食欲障碍、肥胖、癖嗜、欲望、药物依赖，和神经病学障碍，例如神经变性障碍、痴呆、张力障碍、肌强直、震颤、癫痫、多发性硬化、创伤性脑损伤、中风、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、癫痫、亨廷顿氏病、图雷特氏综合征、脑缺血、脑卒中、颅脑创伤、中风、脊髓损伤、神经炎症、斑块硬化、病毒性脑炎、与脱髓鞘有关的障碍，以及用于治疗疼痛症，包括神经病性疼痛症，和其他牵涉大麻素神经传递的疾病，包括脓毒性休克、青光眼、癌症、糖尿病、呕吐、恶心、气喘、呼吸疾病、胃肠障碍、性功能障碍、胃溃疡、腹泻和心血管障碍的治疗。药理学方法对人大麻素CB1受体的体外亲和性使用中国仓鼠卵巢(CHO)细胞的膜制备物可以测定本专利技术化合物对大麻素CB1受体的亲和性，在该细胞中稳定地转染有人大麻素CB1受体连同CP-55，940作为放射性配体。将新鲜制备的细胞膜制备物与-配体培育之后，其中加入或者没有加入本专利技术化合物，通过玻璃纤维滤器过滤而分离已结合的和游离的配体。借助液体闪烁计数法测量滤器上的放射性。对人大麻素CB2受体的体外亲和性使用中国仓鼠卵巢(CHO)细胞的膜制备物可以测定本专利技术化合物对大麻素CB2受体的亲和性，在该细胞中稳定地转染有人大麻素CB2受体连同CP-55，940作为放射性配体。将新鲜本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）化合物及其药理学上可接受的盐以及前体药物在制备药物组合物中的用途，＊＊＊　（Ⅰ）其中－Ｒ和Ｒ↓［１］是相同或不同的，代表苯基或吡啶基，可选地被１－３个取代基Ｙ取代，其中Ｙ代表选自甲基、乙基、丙基、甲氧基、 乙氧基、羟基、羟甲基、羟乙基、氯、碘、溴、氟、三氟甲基、三氟甲氧基、甲基磺酰基、甲硫基、三氟甲基磺酰基、苯基或氰基的取代基，其条件是Ｘ不代表小组（ｉｉ），或者Ｒ和Ｒ↓［１］部分之一代表苯基或吡啶基，可选地被１－３个取代基Ｙ取代，其中 Ｙ具有上述含义，另一个部分代表氢原子或者Ｃ↓［１－８］支链或直链烷基、含有一个选自组（Ｎ，Ｏ，Ｓ）的杂原子的Ｃ↓［３－８］支链或直链杂烷基、Ｃ↓［３－７］环烷基、Ｃ↓［３－７］－环烷基－Ｃ↓［１－３］－烷基、Ｃ↓［３－７］－杂环烷基－Ｃ↓［１－３］－烷基，这些基团可以被羟基、甲氧基、甲基、三氟甲基磺酰基或三氟甲基或氟原子取代，而且所述Ｃ↓［３－７］－杂环烷基－Ｃ↓［１－３］－烷基含有一个或两个选自组（Ｏ，Ｎ，Ｓ）的杂原子，或者所述另一个部分代表苄基，可选地在其苯基环上被１－３个取代基Ｙ取代，其中Ｙ具有上述含义，Ｘ代表小组（ｉ）或（ｉｉ）之一，＊＊＊其中－Ｒ↓［２］代表Ｃ↓［１－８］支链或直链烷基、Ｃ↓［３－７］环烷基、Ｃ↓［３－７］环烷基－Ｃ↓［１－２］－烷基、Ｃ↓［３－７］－杂 环烷基－Ｃ↓［１－２］－烷基，这些基团可以被羟基、甲基或三氟甲基或氟原子取代，而且所述Ｃ↓［３－７］－杂环烷基－Ｃ↓［１－２］－烷基含有一个或两个选自组（Ｏ，Ｎ，Ｓ）的杂原子，或者Ｒ↓［２］代表苯基、苄基、苯乙基或苯丙基，它们可以在它们的苯基环上被１－３个取代基Ｙ取代，其中Ｙ具有上述含义，或者Ｒ↓［２］代表吡啶基、噻吩基或萘基，该萘基可以被卤原子、甲基或甲氧基或三氟甲基取代，－Ｒ↓［３］代表氢原子或者支链或直链Ｃ↓［１－３］烷基，－Ｒ↓［４］代表氢、支链或直链 Ｃ↓［１－１０］烷基或Ｃ↓［３－８］－环烷基－Ｃ↓［１－２］－烷基、支链或直链Ｃ↓［１－１０］烷氧基、Ｃ↓［３－８］环烷基、Ｃ↓［５－１０］二环烷基、Ｃ↓［５－１０］－二环烷基－Ｃ↓［１－２］－烷基、Ｃ↓［６－１０］三环烷基、Ｃ↓［６－１０］三环烷基－甲基、支链或直链Ｃ↓［３－１０］烯基、Ｃ↓［５－８］环烯基，这些基团可以含有一个或多个选自组（Ｏ，Ｎ，Ｓ）的杂原子...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：JHM兰格，CG克鲁斯，HH范斯特伊芬伯格，LAJM斯列德雷特，
申请(专利权)人：索尔瓦药物有限公司，
类型：发明
国别省市：NL[荷兰]