本发明专利技术提供了通过施用治疗有效量的至少一种抑制结缔组织生长因子（ＣＴＧＦ）表达和／或信号传导的非核苷酸或非蛋白药物而在有需要的患者中降低眼内压并提供神经保护的方法。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
专利
本专利技术涉及的领域是包括神经变性和/或眼内压升高在内的眼部病症。更具体而言，本专利技术提供了降低眼内压并提供眼部神经保护的组合物。相关领域描述有许多眼部病症由视神经乳头(optic nerve head)损伤、眼组织变性和/或眼内压升高引起或恶化。例如，“青光眼”是一类衰弱性眼病，其是美国和其它发达国家中导致不可逆性失明的最主要原因。原发性开角型青光眼(“POAG”)是青光眼的最常见形式。该疾病的特征是小梁网变性，导致房水的正常功能受阻而使得眼在虹膜和角膜之间的空间(例如，“夹角”)无法闭合(Vaughan，D.等(1992))。在该疾病中，所述受阻的一个特征是眼内压(“IOP”)增加，如果治疗不当和治疗不及时会导致进行性视力损失和失明。据估计，在40岁以上的所有成年人中0.4％至3.3％的人被该疾病侵袭(Leske，M.C.等(1986)；Bengtsson，B.(1989)；Strong，N.P.(1992))。此外，该疾病的患病数随着年龄增长而上升，在75岁或以上的人中患病数超过6％(Strong，N.P.，(1992))。青光眼侵袭眼的三个独立的组织。与POAG相关的IOP升高是由于小梁网(TM)的形态学和生化学改变所致，小梁网是位于角膜和虹膜之间的夹角处的组织。大部分营养房水通过TM存在于眼的前部。在青光眼眼睛的TM中，TM细胞的不断损失和胞外碎片的集结导致房水外流的阻力增加，从而使IOP升高。IOP升高以及其它因素如局部缺血导致视神经乳头(ONH)的变性改变，引起ONH的进行性“杯状陷凹形成”和视网膜神经节细胞及轴突的损失。造成TM、ONH和视网膜神经节细胞的青光眼性损伤的详细分子机理尚不清楚。20年前，作为导致青光眼视野缺损发展的主要因素，曾激烈地讨论过高眼压症、局部缺血和视神经乳头机械变形的相互作用。此后，在变性疾病过程中还涉及到其它因素，包括兴奋毒性、氧化一氮、缺乏重要的神经营养因子、神经胶质/神经元相互作用异常以及基因组学(genomics)。在其可最终确定细胞死亡机理并提供对青光眼的各种形式的区分方面，对基因组学的考虑值得讨论。在过去8年中，已经对超过15种的不同青光眼基因进行了绘图并对7种青光眼基因进行了鉴定。这包括原发性开角型青光眼的6种已绘图的基因(GLC1A-GLC1F)和2种已鉴定的基因(MYOC和OPTN)、先天性青光眼的2种已绘图的基因(GLC3A-GLC3B)和1种已鉴定的基因(CYP1B1)、色素分散型(pigmentary dispersion)/色素性青光眼的2种已绘图的基因，以及发育性或综合征性(syndromic)青光眼的许多基因(FOXC1、PITX2、LMX1B、PAX6)。因此，青光眼的每种形式可能具有独特的病理学，相应地，控制所述疾病可能需要不同的治疗方法。例如，作用于降解视神经乳头胞外基质的酶表达的药物不可能预防兴奋毒性或神经营养因子不足导致的RGC死亡。在青光眼中，一种称为凋亡(程序性细胞死亡)的过程导致RGC死亡。据推测可导致死亡的不同类型的损伤可通过集中于某些共同途径而导致死亡。可能拓宽药物效用和增加其在控制疾病的不同形式中具有效用的可能性的一种策略是以共同途径下游为靶标。然而，作用于多个代谢途径的药物更可能产生不需要的副作用。随着用于鉴定青光眼的具体形式的基于基因的诊断试剂盒的出现，可以试验选择性神经保护剂以期减少所测量的反应的偏差程度。目前的青光眼治疗主要是降低IOP，其是青光眼发展和恶化的主要危险因素。这些治疗虽然可降低IOP，但是它们并不直接针对发病机制，并且疾病继续恶化。因此，所需要的是通过发病途径降低IOP和/或对视神经乳头和/或视网膜神经节细胞提供神经保护的治疗方法。专利技术概述本专利技术通过为有需要的患者提供一种降低眼内压并提供神经保护的方法克服了现有技术的这些及其它缺点，所述方法通过施用治疗有效量的包含至少一种抑制结缔组织生长因子(CTGF)表达和/或信号传导的非核苷酸或非蛋白药物和可药用载体的组合物来实现。另一方面，本专利技术提供了通过向患者施用治疗有效量的抑制CTGF表达和/或信号传导的药物而降低眼内压的方法。优选地，用于本专利技术的方法的组合物可降低由CTGF或CTGF信号传导产物表达增加引起的眼内压升高。在一项优选的实施方案中，本专利技术的组合物可通过局部应用、眼房内(intracamerally)或通过植入物施用。典型地，本专利技术的组合物中CTGF抑制剂的总浓度为0.01％至2％。通常，本专利技术的治疗方法对患有青光眼例如正常眼压性青光眼或高眼压症的患者最有用。本专利技术还提供了预防与POAG相关的视野缺损的方法，所述方法通过向有需要的患者施用包含调节CTGF表达和/或信号传导的非核苷酸或非蛋白药物的组合物以便控制眼内压并对视网膜神经节细胞或视神经乳头提供保护来实现。在另一项实施方案中，本专利技术提供了一种在有需要的患者中降低眼内压并提供神经保护的组合物。通常，本专利技术的组合物包含至少一种抑制结缔组织生长因子(CTGF)表达和/或信号传导的药物和可药用载体。本专利技术的组合物中CTGF的总浓度优选为0.01％至2％。附图简要说明以下附图形成本说明书的一部分并包括在本说明书中以进一步阐明本专利技术的某些方面。通过参考这些附图中的一幅或多幅以及在此给出的具体实施方案的详细描述可以更好地理解本专利技术。附图说明图1.CTGF基因在青光眼TM组织中相对于在正常TM组织中表达升高。为了证实微阵列和cDNA差减的结果，通过正常相对于青光眼TM组织cDNA的QPCR分析测定了CTGF mRNA表达。每个样品下面的数字表示分配给每个样品的cDNA标识号。如(Wang等，2001)所述的那样获得人供体组织和总RNA。“平均”代表正常或青光眼TM水平的平均值。图2.CTGF基因在青光眼TM细胞系中相对于在正常TM细胞系中表达升高。为了证实微阵列和cDNA差减的结果，通过正常相对于青光眼TM细胞系cDNA的QPCR分析测定了CTGF mRNA表达。每个样品下面的数字表示细胞系标识号。如(Shepard等，2001)所述的那样获得人TM细胞系和总RNA。“NTM库”和“GTM库”是指从合并的NTM或GTMcDNA得到的扩增水平。图3.GSK-3抑制对青光眼TM细胞中CTGF基因表达的影响。为了测定GSK-3抑制对CTGF基因表达的影响，我们使用QPCR分析测定了已知的GSK-3抑制剂SB-216763(Coghlan等，2000)对青光眼TM细胞系(SGTM2697)中基础和TGFβ2-刺激的CTGF mRNA表达的影响。图4.CDK2抑制对青光眼TM细胞中CTGF基因表达的影响。为了测定CDK抑制对CTGF基因表达的影响，我们使用QPCR分析测定了已知的CDK-2抑制剂GW-8510(Davis等，2001)对青光眼TM细胞系(SGTM2697)中基础和TGFβ2-刺激的CTGF mRNA表达的影响。优选实施方案详述青光眼是一类多样的具有某些共同临床特征的视神经病。青光眼的视力损失是由于神经视网膜中视网膜神经节细胞的选择性死亡所致，该选择性死亡在临床上通过视野的特征性改变、神经纤维层缺损和ONH的进行性杯状陷凹形成来诊断。青光眼发展的主要危险因素之一是存本文档来自技高网...
【技术保护点】
在有需要的患者中降低眼内压并提供神经保护的方法，所述方法包括施用治疗有效量的包含至少一种抑制结缔组织生长因子（ＣＴＧＦ）表达、信号传导或生物学功能的非核苷酸或非蛋白药物和可药用载体的组合物。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：DL弗利纳，A谢泼德，N雅各布森，彭玉豪，AF克拉克，
申请(专利权)人：爱尔康公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]
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