氨基金刚烷单硝酸酯类化合物在制备预防和治疗疾病药物中的应用制造技术

本发明专利技术提供了氨基金刚烷单硝酸酯类化合物在制备药物用于预防和治疗青光眼、血管性痴呆、蛛网膜下腔出血和肺动脉高血压等疾病中的应用。本发明专利技术通过实验发现氨基金刚烷单硝酸酯类化合物能与NMDA受体结合并释放一氧化氮(NO)，能减少谷氨酸诱导的神经细胞兴奋性毒性，对脑血管具有扩张作用，能增加脑血流，但不降低外周血压；能减少高眼压诱导的视网膜节细胞损伤，并通过释放NO降低眼内压；在血管性痴呆模型能增加脑血流量，改善运动行为障碍和提高学习认知能力；能够改善蛛网膜下腔出血引起的行为学异常和脑血管痉挛；药物组织分布研究发现MN‑08能在肺组织内聚集，在肺动脉高血压模型能扩张肺血管降低右心室压，减少右心室肥肥厚。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物
，涉及药物的新用途，特别涉及氨基金刚烷单硝酸酯类化合物在预防和治疗青光眼、血管性痴呆、蛛网膜下腔出血和肺动脉高血压疾病中的应用。
技术介绍
(一)青光眼及其药物治疗青光眼(Glaucoma)是指眼内压间断或持续升高的一种眼病。持续的高眼压可以给眼球各部分组织和视功能带来损害，如不及时治疗，视野可以全部丧失而至失明。青光眼是导致人类失明的三大致盲眼病之一，总人群发病率为1％，45岁以后为2％。眼内压升高被认为是青光眼疾病发生发展的重要危险因素之一，也是目前可以干预的因素。至今青光眼的治疗还是基于降低眼压。近年来研究发现，除了眼压升高，在青光眼中多种刺激因素影响了细胞内环境稳定，而且神经元对刺激因素的抵抗力也决定了其内在易感性。有证据显示当视网膜神经节细胞暴露在青光眼性压力刺激下，导致其出现一系列相关联的细胞下游通路活动，包括线粒体功能异常，蛋白水解级联反应，内质网压力和氧化应激等。因此除了降低眼内压外，保护视神经细胞亦尤为重要。传统的降眼压药物有β-肾上腺素能拮抗剂、α-肾上腺素受体激动剂、缩瞳剂和碳酸酐酶抑制剂、前列腺素类似物。作用机制包括如下3方面：增加小梁网途径的房水引流、减少睫状体的房水产生、增加葡萄膜巩膜途径的房水引流。β-肾上腺素能拮抗剂：本类药物通过阻断肾上腺素和去甲肾上腺素与β-受体的结合，使睫状体上皮细胞中环磷酸腺苷(cAMP)水平降低，减少房水的生成，从而降低眼压。在减少房水生成的同时，也可在一定程度上减少房水通过小梁网的外流量。不良反应多见于心血管系统和呼吸系统，禁用于较严重心血管系统疾病和呼吸系统疾病者。目前临床上使用的β-阻滞剂主要有5种：倍他洛尔(Betaxolol)为选择性β1受体阻滞剂，具有一定的钙通道阻滞功能，可以改善因视网膜缺血造成的神经节细胞的调亡。也有研究发现它可以一定程度上保护神经节细胞免于因谷氨酸水平升高造成的损害。噻吗洛尔(timolol)、左布诺洛尔(Levobunolol,Betagan)、卡替洛尔(Carteolol)、美替洛尔(Metipranolol)都是非选择性β-阻滞剂。长期使用噻吗洛尔患者视网膜血管管径相对增加，视神经纤维层显著增厚，视杯显著缩小并伴有视盘颜色恢复。α-肾上腺素受体激动剂肾上腺素：其对α和β受体均有兴奋作用，降压作用机制是增加房水排出，也能部分地减少房水生成。肾上腺素可引起一过性结膜血管收缩，随后出现反跳性血管舒张及严重的红眼症状，导致结膜色素沉着。其他不良反应包括口干、疲倦和抑郁等。碳酸酐酶抑制剂：包括多佐胺(dorzolamide)和布林佐胺(brinzolamide,Azopt派立明)，通过减少房水的分泌而降低眼压。局部用药比全身给药副作用少，但降眼压效果不及口服制剂。前列腺素衍生物：包括拉坦前列腺素(Latanoprost)、比马前列腺(Bimatoprost)、曲伏前列腺素(Travoprost)、乌诺前列腺素(Unoprostone)和贝美前列腺素(lumegen)等。主要通过增加葡萄膜巩膜途径房水外流而降低眼压，少数药物尚有增加小梁网房水外流的功能，如贝美前列腺素。单用此类药物的降眼压效果比单用其他类药物要好。此外，因为这类药物与其它的抗青光眼类药物的作用机制不同，可与其他抗青光眼类药物产生协同作用。另外，这类药物的副作用较少，常见的副作用为结膜充血，睫毛增长和虹膜色素增多等，该类药物已成为开角性青光眼的一线用药。胆碱能受体激动剂：又称拟副交感神经药物或缩瞳剂，主要用于临床的是毛果芸香碱。降压机制在原发性开角型青光眼主要是收缩睫状体纵行肌牵拉巩膜突和小梁网，使小梁网网眼张开促进房水外流，可降低眼压约20％～30％；在原发性闭角型青光眼主要是收缩瞳孔括约肌，产生缩瞳作用，拉紧虹膜，使堆积在前房角周边的虹膜离开前房角前避，开放房角。这类药物全身副作用较少，比其他抗青光眼药物便宜。缺点是瞳孔缩小、近视加深、前葡萄膜炎、视力下降等。目前尚无视神经保护药物批准上市。老年痴呆药物memantine被认为具有视神经细胞保护作用，曾开展过III期临床而宣告失败。然而，兼有降低眼压和视神经保护药物对青光眼治疗无疑具有优势，此类药物国内外尚无上市报道。(二)血管性痴呆及其药物治疗血管性痴呆(VascularDementia，VaD或VD)是一组由脑血管疾病导致的智能及认知功能障碍综合征，是老年性痴呆的常见病因之一。痴呆患者中约30％的患者为VD，是继阿尔茨海默病后发病率最高的认知障碍性疾病(O'BrienandThomas,2015)。在65岁以上的人群中VD的发病率为1％-4％，每5.3年患病风险增加1倍，预计到2050年痴呆患者将达到3500万。然而VD治疗缺乏有效药物，原先用于治疗VD的药物如胆碱酯酶抑制剂、降脂药物或神经营养药物经过多项大规模临床试验发现均不能显著改善VD的症状(Erkinjuntti,etal.,2002；Black,etal.,2003；Auchus,etal.,2007)。目前研究认为，VD的发病机理主要与其局部脑血流量降低和神经细胞损伤有关。在多种神经系统疾病和血管性痴呆患者中，内皮细胞eNOS失耦联、表达减少以及内皮细胞氧化应激损伤(Miller,etal.,2010)等原因导致脑组织局部血液NO含量明显降低(Corzo,etal.,2007)，血管紧张度增加，局部脑血流灌注不足，引起血脑屏障损害、神经细胞氧化应激、钙超载、炎性反应等病理生理变化，最终导致神经细胞功能网乱和认知障碍(Marshall,2012；Malkki,2015)。增加NO可望改善脑组织血液供应，延缓VD的病理进程。值得注意的是大量外源性NO释放，可导致全身血管扩张，血压下降，脑血流减少(Evgenov,etal.,2006)。这也是硝酸甘油、硝普钠等药物不能用于VD治疗的主要原因。NMDA受体在调节神经元的存活，调节神经元的树突、轴突结构发育及参与突触可塑性的形成中起到极其重要的作用，是学习和记忆过程中一类至关重要的受体(Lopez,etal.,2015；Zhang,etal.,2015)。研究发现在缺血、阿尔兹海默病等病理条件下，NMDA受体过度激活可引起氧化应激和钙超载导致神经元细胞损伤或死亡，引起机体学习记忆和认知功能障碍(Wroge,etal.,2012)，抑制NMDA受体活性可有效的保护神经元细胞损伤。事实上，NMDA受体可逆性抑制剂美金刚(Memantine)因其能够保护神经细胞损伤，临床研究已证明部分小血管性VD患者的认知功能得到明显改善。虽然美金刚由于其临床疗效受益较小，尚不能满足临床需求(Orgogozo,etal.,2002；Wilcock,etal.,2002)，但为VD治疗提供了新的思路。综上所述，NO含量不足引起的局部脑血流量降低和NMDA受体激活在VD的发病中起到极其重要的作用，增加局部脑组织中的NO含量和抑制NMDA受体活性有望延缓或逆转VD的病理进程，从而为VD的防治提供有效的策略。(三)蛛网膜下腔出血及其药物治疗蛛网膜下腔出血(SubarachnoidHemorrhage,SAH)是指脑底部或脑表面血管破裂后，血液流入蛛网膜下腔引起相应临床症状的一种脑本文档来自技高网...

【技术保护点】
氨基金刚烷单硝酸酯类化合物在制备药物中的应用，其中所述药物用于预防和治疗的疾病为青光眼、血管性痴呆、蛛网膜下腔出血或肺动脉高血压，所述氨基金刚烷单硝酸酯类化合物为具有通式(Ι)结构的化合物及其在药学上可接受的盐：其中，R为直链或支链烷基，n≥1。

【技术特征摘要】
1.氨基金刚烷单硝酸酯类化合物在制备药物中的应用，其中所述药物用于预防和治疗的疾病为青光眼、血管性痴呆、蛛网膜下腔出血或肺动脉高血压，所述氨基金刚烷单硝酸酯类化合物为具有通式(Ι)结构的化合物及其在药学上可接受的盐：其中，R为直链或支链烷基，n≥1。2.根据权利要求1所述的应用，所述化合物的通式(I)中的R为直链或支链C1-C6烷基，n＝1至6。3.根据权利要求2所述的应用，所述化合物具有如下的结构式:4.根据权利要求1所述的应用，其中所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：王玉强，孙业伟，张在军，于沛，张高小，易鹏，
申请(专利权)人：广州喜鹊医药有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44