氨基金刚烷单硝酸酯类化合物在制药领域中的应用制造技术

本发明专利技术提供氨基金刚烷单硝酸酯类化合物在制药领域中的应用，所述应用为在制备预防或治疗高血压药物中的应用。本发明专利技术氨基金刚烷单硝酸酯类化合物可以降低受试者的收缩压和/或舒张压。由于本发明专利技术的氨基金刚烷单硝酸酯类化合物的半衰期长，药物作用时间长，相比现有其他治疗高血压药物可以减少给药次数，提高患者依从性。相对于常规硝酸酯类药物，本发明专利技术氨基金刚烷单硝酸酯类化合物没有体位性低血压的不良反应，提高了用药的安全性。提高了用药的安全性。

【技术实现步骤摘要】
氨基金刚烷单硝酸酯类化合物在制药领域中的应用


[0001]本专利技术属于生物医药
，涉及氨基金刚烷单硝酸酯类化合物的医药用途，具体涉及氨基金刚烷单硝酸酯类化合物及其在药学上可接受的盐在制备预防或治疗高血压药物中的应用。

技术介绍

[0002]血压是血液从心脏流经血管到达全身各处时对血管壁产生的压力的简称。人体有两套循环系统，肺循环系统和体循环系统。肺循环系统主要是右心循环系统，是将静脉血通过右心泵入到肺动脉，进行氧气交换得到动脉血，再回到左心，进入左心之后就进入体循环状态，可以将氧合的血液通过左心射到全身，从而满足机体的氧气供应和能量需要。不同于肺动脉高血压，通常高血压(hypertension)仅指以体循环动脉压升高为主要临床表现的心血管综合征。高血压是导致我国居民心血管病发病和死亡增加的首要且可改变的危险因素，约50％的心血管病发病和20％的心血管病死亡归因于高血压[Lancet.2009Nov21；374(9703):1765
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72.]。根据最新发布的《中国居民营养与慢性病状况报告(2020年)》数据显示，我国成年人高血压患病率为27.5％，总人数约3亿人。由此估算高血压带来的直接经济负担超过2104亿元。我国成年人有高达23.2％的血压处于130
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139/80
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89mm Hg水平，该类中青年人群15年内将有2/3会发展为高血压患者，其心血管病发病风险是血压＜130/80mm Hg人群的3.01倍[Circulation.2018May 29；137(22):2344
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2356.]。如果我国成年人血压都保持在理想水平(＜130/80mm Hg)，可预防44.1％的心血管病发生率[Sci China Life Sci.2018May；61(5):504
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514.]，中青年高血压人群的早期防治对降低心血管病的长期风险至关重要[中华医学会心血管病学分会.中国心血管病一级预防指南[J].中华心血管病杂志，2020,48(12):1000
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1038.]。
[0003]高血压以收缩压和/或舒张压增高为主要特征。收缩压(Systolic pressure)是当心脏收缩时，从心室射入动脉时的血液对血管壁产生的侧压力，这时血压最大；此时内壁的压力称为收缩压，亦称高压。舒张压(Diastolic pressure)是心脏舒张末期，血液暂时停止射入动脉，而已流入动脉的血液靠血管壁的弹力和张力作用，继续流动，对血管壁仍有压力，这时的血压称作舒张压，亦称低压。对于年龄大于50岁的患者，收缩压是比舒张压更重要和更难控制的心血管疾病危险因素，因为它带来的心脑血管意外发生迅速，让人没有太多的反应时间。老年人因为收缩压过高所致的靶器官(心、脑、肾和外周血管、视网膜等)损害比舒张压升高更为严重。因此，常规的高血压药物(如钙拮抗剂、β受体阻断剂、血管紧张素酶Ⅰ抑制剂、血管紧张素受体阻断剂等)都是以降低收缩压为主。北京协和医学院的郭婷婷比较了这几种高血压药物对原发性高血压24小时血压影响，结果显示：钙拮抗剂氨氯地平平均24小时动态收缩压降低17.43mmHg，平均24小时动态舒张压降低10.05mmHg；血管紧张素酶Ⅰ抑制剂贝那普利平均24小时动态收缩压降低6.74mmHg，平均24小时动态舒张压降低3.33mmHg；血管紧张素受体阻断剂缬沙坦平均24小时动态收缩压降低8.08mmHg，平均24小时动态舒张压降低6.04mmHg；β受体阻断剂美托洛尔平均24小时动态收缩压降低
6.66mmHg，平均24小时动态舒张压降低4.6.mmHg；托拉塞米平均24小时动态收缩压降低5.92mmHg，平均24小时动态舒张压降低2.42mmHg(参见郭婷婷,六种降压药物对原发性高血压24小时血压影响的比较研究[D].北京协和医学院,2017.)。虽然钙拮抗剂、β受体阻断剂、血管紧张素酶Ⅰ抑制剂、血管紧张素受体阻断剂等临床常用的高血压药物也能一定程度上降低舒张压，但是舒张压的降低幅度明显低于收缩压。
[0004]事实上，舒张压高也是一个不可忽略的心脑血管疾病风险因素。英国医学研究委员会一项涉及100万人的荟萃分析结果表明，舒张压是缺血性心脏病和脑卒中的重要影响因素，以舒张压75mm Hg为基线，舒张压每增加10mm Hg，则缺血性心脏病和脑卒中的风险翻倍。高血压的流行病学研究结果显示，以舒张压升高为主的患者人群数量占全部原发性高血压的10％～15％，在小于40岁的中青年高血压人群中，单纯舒张压偏高的占60％[中华高血压杂志,2019,27(7):615
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621.]。舒张压高多发于中青年人，由于年轻人的血管弹性好，收缩压一般不会升高。如果长期不进行控制，单纯的低压升高就会转化为高压和低压都升高的高血压。因而有效降低舒张压，可以缓解动脉硬化，同时还可以延缓高血压的病程，减少因血压持续升高导致的相关并发症的产生。遗憾的是，目前临床上没有专门针对舒张压高的治疗药物。

技术实现思路

[0005]为了解决现有技术中的问题，本专利技术的目的在于提供一种氨基金刚烷单硝酸酯类化合物及其在药学上可接受的盐在制药领域中的应用，所述应用为在制备预防或治疗高血压药物中的应用。
[0006]为实现上述目的，本专利技术的技术方案为：
[0007]氨基金刚烷单硝酸酯类化合物及其在药学上可接受的盐在制药领域中的应用，所述应用为在制备预防或治疗高血压药物中的应用，所述高血压为舒张压高的高血压；所述氨基金刚烷单硝酸酯类化合物为具有通式(Ι)结构的化合物：
[0008][0009]其中，R为直链或支链的C1‑
C6的烷基，n为1
‑
6。
[0010]本文所用的术语“C1‑
C6的烷基”是指具有1
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6个碳原子的饱和的直链或支链烃基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、异己基等，优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或异丁基，更优选甲基、乙基、丙基或异丙基。
[0011]优选的，所述氨基金刚烷单硝酸酯类化合物具有如下结构式：
[0012][0013]进一步优选，本专利技术所述的氨基金刚烷单硝酸酯类化合物为MN
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08，具有下式所示的化学结构：
[0014][0015]根据本专利技术的一个实施方案，本专利技术“药学可接受的盐”是式I化合物与酸形成的盐，例如与以下酸形成的盐：盐酸(HCl)、氢溴酸(HBr)、氢碘酸、硫酸、焦硫酸、磷酸、硝酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲酸、乙酸、乙酰乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、十一烷酸、月桂酸、苯甲酸、水杨酸、2
‑
(4
‑
羟基苯甲酰基)苯甲酸、樟脑酸、肉桂酸、环戊烷丙酸、二葡糖酸、3
‑
羟基
‑2‑
萘甲酸、烟酸、扑酸、果胶酯酸、过硫酸、3
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苯基丙酸、苦本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.氨基金刚烷单硝酸酯类化合物及其在药学上可接受的盐在制药领域中的应用，所述应用为在制备预防或治疗高血压药物中的应用，所述高血压为舒张压高的高血压；所述氨基金刚烷单硝酸酯类化合物为具有通式(Ι)结构的化合物：其中，R为直链或支链的C1‑
C6的烷基，n为1
‑
6。2.如权利要求1所述的应用，其特征在于：所述氨基金刚烷单硝酸酯类化合物具有如下结构式：3.如权利要求1所述的应用，其特征在于：所述氨基金刚烷单硝酸酯类化合物为MN
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08；MN
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08的化学结构如下：4.如权利要求1
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3任一项所述的应用，其特征在于：所述“药学可接受的盐”是氨基金刚烷单硝酸酯类化合物与酸形成的盐，所述酸选自盐酸(HCl)、氢溴酸(HBr)、氢碘酸、硫酸、焦硫酸、磷酸、硝酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲酸、乙酸、乙酰乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、十一烷酸、月桂酸、苯甲酸、水杨酸、2
‑
(4
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羟基苯甲酰基)苯甲酸、樟脑酸、肉桂酸、环戊烷丙酸、二葡糖酸...

【专利技术属性】
技术研发人员：王玉强，孙业伟，张高小，张在军，易鹏，
申请(专利权)人：广州喜鹊医药有限公司，
类型：发明
国别省市：