硝酮嗪晶型、制备方法及应用技术

本发明专利技术公开硝酮嗪晶型、制备方法及其应用，其中本发明专利技术提供一种硝酮嗪的晶型A，其XRPD图谱在2θ角度位置为：10.60

【技术实现步骤摘要】
硝酮嗪晶型、制备方法及应用
[0001]本申请为申请日为2019年4月1日，申请号为201910255805.3，专利技术名称为硝酮嗪晶型、制备方法及应用的中国专利技术专利的分案申请。


[0002]本专利技术涉及医药化学领域，具体涉及硝酮嗪晶型、制备方法及其应用。

技术介绍

[0003]硝酮嗪是川芎嗪(TMP)的硝酮衍生物，是在川芎嗪的结构基础上增加硝酮药效基团经化学合成的全新化合物，简称为TBN，它的化学名为(顺)
‑2‑
甲基
‑
N
‑
[(3，5，6
‑
三甲基吡嗪
‑2‑
)次甲基]2
‑
丙胺氧化物，分子式为C
12
H
19
N3O，分子量是221.30，具有下式所示的化学结构：
[0004][0005]硝酮嗪可以抑制缺血所致的神经细胞氧化损伤，从而发挥神经细胞保护作用，缓解脑栓塞伴随的神经症状及功能障碍。临床上可用于神经系统疾病、心脑血管疾病及退行性老化疾病等的治疗。

技术实现思路

[0006]本专利技术目的在于提供硝酮嗪晶型、制备方法及其应用。
[0007]本专利技术的目的之一在于提供一种硝酮嗪的晶型A，所述的晶型其XRPD图谱在2θ角度位置为：10.60
±
0.2、11.03
±
0.2、15.31
±
0.2、15.55
±
0.2、17.14
±
0.2、17.93
±
0.2、23.81
±
0.2处有特征衍射峰。
[0008]在一种具体的实施方案中，硝酮嗪的晶型A，所述的晶型其XRPD图谱在2θ角度位置为：10.60
±
0.2、11.03
±
0.2、13.51
±
0.2、15.31
±
0.2、15.55
±
0.2、17.14
±
0.2、17.93
±
0.2、21.22
±
0.2、23.81
±
0.2、25.23
±
0.2、27.08
±
0.2处有特征衍射峰。
[0009]在一种具体的实施例中，硝酮嗪的晶型A具有与说明书图1基本上相同的XRPD图谱。
[0010]进一步的，本专利技术所述的硝酮嗪晶型A有针状、方块状、棒状三种晶态，显微照片如图5和图6。
[0011]进一步的，本专利技术所述的硝酮嗪晶型A熔点分别在76℃
‑
78℃。
[0012]进一步的，本专利技术所述的硝酮嗪晶型A的DSC图谱基本如图3。
[0013]进一步的，本专利技术所述的硝酮嗪晶型A的TGA图谱如图7。
[0014]进一步的，本专利技术提供了硝酮嗪晶型A红外图谱，如图9。
[0015]本专利技术经过系统的晶型筛选实验，其中筛选方法包括蒸发结晶法(单一溶剂法和混合溶剂法)，热溶冷析法和混悬打浆法等。筛选包括四氢呋喃、乙酸乙酯、甲苯、丙酮、二氧六环、异丙醇、石油醚、正己烷、乙酸异丙酯、异辛烷和乙酸异丁酯等溶剂，筛选结果均为晶型A。
[0016]进一步的，本专利技术还提供了一种硝酮嗪晶型A的制备方法，包括以下步骤：
[0017](1)将硝酮嗪粗品与有机溶剂混合，水浴加热至60～80℃，搅拌过滤，滤液冷却结晶得晶体状固体；
[0018](2)步骤(1)得到的晶体状固体和正庚烷混合加热溶解，冷却结晶得硝酮嗪晶型A。
[0019]进一步的，本专利技术所述的制备方法，步骤(1)中所述的有机溶剂选自乙酸乙酯、正己烷、正庚烷及环己烷中的一种或几种，进一步优选的，有机溶剂为正己烷或正庚烷；或者所述有机溶剂选自正己烷与乙酸乙酯的混合溶剂，申请人发现，选用优选的有机溶剂可以显著降低杂质含量。
[0020]进一步的，本专利技术所述的制备方法，步骤(1)中硝酮嗪粗品与有机溶剂的重量体积比为1：5～20，优选1：8～12。
[0021]进一步的，本专利技术所述的制备方法，步骤(1)中冷却结晶的温度选自2～12℃，更优选3～10℃，最优选为3～5℃，申请人发现，在最优选的范围内，可以显著降低杂质含量。
[0022]进一步的，本专利技术所述的制备方法，步骤(2)中硝酮嗪粗品与正庚烷的重量体积比优选1：1～5，最优选1:1～3。
[0023]进一步的，本专利技术所述的制备方法，步骤(2)中晶体状固体和正庚烷混合加热温度为60～80℃，优选65～75℃。
[0024]进一步的，本专利技术所述的制备方法，步骤(2)中冷却结晶的温度选自2～12℃，更优选4～10℃。
[0025]本专利技术的目的之二在于提供一种硝酮嗪的二水合物，其XRPD图谱在2θ角度位置为：8.91
±
0.2、11.46
±
0.2、14.29
±
0.2、17.60
±
0.2、21.19
±
0.2、22.02
±
0.2、23.19
±
0.2、24.30
±
0.2、24.92
±
0.2、29.20
±
0.2、31.41
±
0.2处有特征衍射峰。
[0026]在一种具体的实施方案中，硝酮嗪的二水合物，其XRPD图谱在2θ角度位置为：8.91
±
0.2、11.46
±
0.2、12.00
±
0.2、14.29
±
0.2、17.60
±
0.2、19.50
±
0.2、21.19
±
0.2、22.02
±
0.2、23.19
±
0.2、24.30
±
0.2、24.92
±
0.2、26.70
±
0.2、29.20
±
0.2、31.41
±
0.2、36.20
±
0.2处有特征衍射峰。
[0027]在一种具体的实施例中，硝酮嗪的二水合物具有与说明书图2基本上相同的XRPD图谱。
[0028]进一步的，本专利技术所述的硝酮嗪的二水合物熔点在37
–
40℃。
[0029]进一步的，本专利技术所述的硝酮嗪的二水合物的DSC图谱基本如图4。
[0030]进一步的，本专利技术所述的硝酮嗪的二水合物的TGA图谱如图8。
[0031]本专利技术所述的硝酮嗪二水合物在达到熔点时(约37
–
40℃)重量开始发生减少，失重13.67％。
[0032]本专利技术所述的硝酮嗪的二水合物是硝酮嗪在饱和的乙醇水溶液二元体系中冷析得到，优选乙醇水溶液中乙醇体积百分比为5～50％，更优选为5～本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种硝酮嗪的晶型A，其特征在于，所述的晶型其XRPD图谱在2θ角度位置为：10.60
±
0.2、11.03
±
0.2、15.31
±
0.2、15.55
±
0.2、17.14
±
0.2、17.93
±
0.2、23.81
±
0.2处有特征衍射峰。2.如权利要求1所述硝酮嗪的晶型A，其特征在于，所述的晶型A其XRPD图谱在2θ角度位置为：10.60
±
0.2、11.03
±
0.2、13.51
±
0.2、15.31
±
0.2、15.55
±
0.2、17.14
±
0.2、17.93
±
0.2、21.22
±
0.2、23.81
±
0.2、25.23
±
0.2、27.08
±
0.2处有特征衍射峰。3.根据权利要求1所述的晶型A，其特征在于，具有与图1基本上相同的XRPD图谱。4.根据权利...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘伟，孙业伟，王玉强，
申请(专利权)人：广州喜鹊医药有限公司，
类型：发明
国别省市：