用于治疗心脑血管疾病的化合物及其制备方法技术

本发明专利技术提供了一种用于治疗心脑血管疾病的化合物及其制备方法。本发明专利技术制备的化合物在理化性质上更具成药性。在缺血性心肌梗死模型中，本发明专利技术化合物能够显著降低心肌梗死面积，效果好于阳性药物对照组，表明其可以应用于缺血性心、脑血管疾病的预防和治疗。脑血管疾病的预防和治疗。脑血管疾病的预防和治疗。

【技术实现步骤摘要】
用于治疗心脑血管疾病的化合物及其制备方法


[0001]本专利技术涉及药物化学领域，具体地涉及用于治疗心脑血管疾病的化合物及其制备方法。

技术介绍

[0002]心脑血管疾病是严重威胁人类健康的疾病，尤其在中老年人群中极为常见，具有高患病率、高致残率和高死亡率的特点，即使应用目前最先进、完善的治疗手段，仍可有50％以上的心脑血管意外幸存者生活不能完全自理，且大部分需要终生用药。
[0003]随着我国逐渐步入老龄化，心脑血管疾病给社会和家庭带来的负担越来越重，所以研究开发新型的高效的预防和治疗心脑血管疾病药物具有重要意义。

技术实现思路

[0004]本专利技术提供了一种用于治疗心脑血管疾病的化合物及其制备方法。本专利技术制备了一种更加安全、有效、质量可控的新化合物，并且该化合物的制备难度低、更适合于临床应用，能够满足人们对药品质量不断提升的需求。本专利技术方法反应体系简单，产物易于分离纯化，且通过对反应条件的控制，可以提高反应效率、产物的纯度和产量，具有广阔的应用前景。同时，本专利技术对制备的新化合物进行了其药理作用方面的研究，发现在缺血性心、脑血管疾病的预防和治疗方面具有显著的疗效。
[0005]本专利技术的第一方面，提供了一种式I所示的化合物或其盐、光学异构体、水合物、或溶剂化物，所述化合物的结构如下：
[0006][0007]本专利技术的第二方面，提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括本专利技术第一方面所述的化合物或其盐、水合物、或溶剂化物，以及药学上可接受的载体或赋形剂。<br/>[0008]在另一优选例中，所述药物组合物的剂型为口服制剂和/或注射制剂。
[0009]本专利技术的第三方面，提供了本专利技术第一方面所述的化合物或其盐、水合物、或溶剂化物，或本专利技术第二方面所述的药物组合物的用途，用于制备预防和/或治疗心脑血管疾病的药物。
[0010]在另一优选例中，所述心脑血管疾病包括缺血性心、脑血管疾病及其并发症，优选
地包括心肌缺血、心肌缺氧、心肌梗塞、脑卒中(如缺血性脑卒中)、脑梗塞或脑动脉硬化。
[0011]在另一优选例中，所述药物的剂型为口服制剂和/或注射制剂。
[0012]本专利技术的第四方面，提供了一种本专利技术第一方面所述的化合物的制备方法，包括步骤：
[0013][0014]在惰性溶剂中，化合物II和化合物III反应，得到式I化合物。
[0015]在另一优选例中，所述反应在催化剂催化下进行，所述催化剂为弱碱性催化剂，优选地选自下组：碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸镁、氢氧化镁、氢氧化钙、或其组合。
[0016]在另一优选例中，所述惰性溶剂为DMF。
[0017]在另一优选例中，所述化合物II与化合物III的比例为1:(0.2
‑
5)，较佳地1:(0.5
‑
3)，更佳地1:(1
‑
2)。
[0018]在另一优选例中，所述反应在温度T下进行，所述温度T为10
‑
40℃，较佳地20
‑
30℃，更佳地25℃。
[0019]在另一优选例中，所述反应在惰性气体下进行。
[0020]在另一优选例中，所述步骤包括：将化合物II溶解于惰性溶剂(如DMF)中，加入催化剂并降温至第一温度T0，在惰性气体中，加入化合物III，于温度T进行反应得到式I化合物。
[0021]在另一优选例中，第一温度T0为0
‑
4℃。
[0022]在另一优选例中，所述反应时间为3
‑
48h，优选地12
‑
24h。
[0023]应理解，在本专利技术范围内中，本专利技术的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
[0024]以下将结合对本专利技术的构思、具体结构及产生的技术效果做进一步说明，以充分地了解本专利技术的目的、特征和效果。
附图说明
[0025]图1本专利技术合成路线图及产物的结构。
[0026]图2本专利技术原料及产物的HPLC图谱与薄层色谱图。
[0027]图3本专利技术产物经过制备HPLC纯化得到的产品的HPLC图谱。
[0028]图4本专利技术产物的质谱图。
[0029]图5本专利技术产物的NMR氢谱图。
[0030]图6本专利技术产物的NMR碳谱图。
[0031]图7本专利技术产物IR谱图。
[0032]图8本专利技术产物UV谱图。
[0033]图9本专利技术产物在不同浓度条件下对抗H2O2诱导的H9C2心肌细胞凋亡效果。
具体实施方式
[0034]本专利技术人通过广泛而深入的研究，开发了一种新化合物(化合物I，(E)
‑
((R)
‑3‑
(3,4
‑
dihydroxyphenyl)
‑1‑
oxo
‑1‑
((3,5,6
‑
trimethylpyrazin
‑2‑
yl)methoxy)pro pan
‑2‑
yl)3
‑
(2
‑
((E)
‑
3,4
‑
dihydroxystyryl)
‑
3,4
‑
dihydroxyphenyl)acrylate)，并公开了其制备方法和应用。该新化合物的合成路线见图1。产物经过制备HPLC纯化后，采用核磁共振、质谱、红外、紫外等方法确定了该化合物的结构。相比较其结构单元化合物II和化合物III，本专利技术的化合物I在理化性质上更具成药性。在缺血性心肌梗死模型中，本专利技术的化合物I能够显著降低心肌梗死面积，效果好于阳性药物对照组、化合物II组和化合物III组，表明其可以应用于缺血性心、脑血管疾病的预防和治疗，并且具有明显的优势。
[0035]除非另外定义，否则本文中所用的全部技术与科学术语均具有如本专利技术所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
[0036]当通过从左向右书写的常规化学式描述取代基时，该取代基也同样包括从右向左书写结构式时所得到的在化学上等同的取代基。举例而言，
‑
CH2O
‑
等同于
‑
OCH2
‑
。
[0037]如本文所用，在提到具体列举的数值中使用时，术语“约”意指该值可以从列举的值变动不多于1％。例如，如本文所用，表述“约100”包括99和101和之间的全部值(例如，99.1、99.2、99.3、99.4等)。
[0038]如本文所用，术语“含有”或“包括(包含)”可以是开放式、半封闭式和封闭式的。换言之，所述术语也包括“基本上由
…
构成”、或“由
…
构成”。
[0039]本专利技术中的化合物可能形成的盐也是属于本专利技术的范围。除非另有说明，本专利技术中的化合本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式I所示的化合物或其盐、光学异构体、水合物、或溶剂化物，其特征在于，所述化合物的结构如下：2.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括权利要求1所述的化合物或其盐、水合物、或溶剂化物，以及药学上可接受的载体或赋形剂。3.如权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的剂型为口服制剂和/或注射制剂。4.如权利要求1所述的化合物或其盐、水合物、或溶剂化物，或权利要求2所述的药物组合物的用途，其特征在于，用于制备预防和/或治疗心脑血管疾病的药物。5.如权利要求4所述的用途，其特征在于，所述心脑血管疾病包括缺血性心脑血管疾病及其并发症，优选地包括心肌缺血、心肌缺氧、心肌梗塞、脑卒中(如缺血性脑卒中)、脑梗塞或脑动脉硬化。6.一种权利要求1所述化合物或其盐、水合物、或溶剂化物的制备方法，其特征在于，包括步骤：在惰性溶...

【专利技术属性】
技术研发人员：阚士东，潘永存，张志杰，吴斌，温昱恺，王京京，叶天健，
申请(专利权)人：台州永健医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：