一种羟基红花黄色素A的新晶型及其制备方法技术

本发明专利技术提供了一种羟基红花黄色素A的新晶型及其制备方法。具体地，本发明专利技术制得了一种羟基红花黄色素A晶型I，该羟基红花黄色素A晶型I的稳定性好、产物纯度高，适用于作为注射剂原料。本发明专利技术还公开了该类新晶型的制备方法，以纯度约80％的羟基红花黄色素A为起始原料经结晶步骤制备本发明专利技术的羟基红花黄色素A晶型I。晶步骤制备本发明专利技术的羟基红花黄色素A晶型I。晶步骤制备本发明专利技术的羟基红花黄色素A晶型I。

【技术实现步骤摘要】
一种羟基红花黄色素A的新晶型及其制备方法


[0001]本专利技术属于化学领域，具体地说，本专利技术涉及一种羟基红花黄色素A的新晶型及其制备方法。

技术介绍

[0002]中药“红花”来源于菊科植物红花(Carthamus tinctorius L.)干燥花，《中国药典》(2020版)(一部)记载，其有活血通经、散瘀止痛的效果，主要用于关节炎症、心脑血管疾病等的治疗。
[0003]羟基红花黄色素A是红花中的主要活性成分之一，也是红花中含量最高的活性成分，其具有抗炎、抗血小板、抗血栓等药理活性，可以用于心脑血管疾病、脓毒血症、新冠肺炎等疾病的治疗，是丹红注射液、注射用红花黄色素、血必净注射液等中药大品种的主要活性成分之一。
[0004]羟基红花黄色素A可应用于危重症病人，如心脑血管疾病、脓毒血症、新冠肺炎等且具有较好的疗效。由于危重症病患的特点，加上羟基红花黄色素A的口服生物利用度非常低(Zhao,F.,et al.(2020)."Hydroxysafflor Yellow A:A Systematical Review on Botanical Resources,Physicochemical Properties,Drug Delivery System,Pharmacokinetics,and Pharmacological Effects."Front Pharmacol11:579332)，其用药一般采用静脉注射的方式。
[0005]静脉注射制剂是一种高风险剂型，对药品的质量要求非常严格，包括原料药和制剂的纯度、辅料的种类、在药品存放过程中的稳定性等对药品的质量影响非常大，从而进一步影响到药品的安全性。但是，上述中药大品种，皆为有效成分相对含量较低的“中药注射剂”，质控难度高，存在着较大的潜在风险。目前市场上的药物，即使是技术难度最高的“注射用红花黄色素”，其质控成分“羟基红花黄色素A”的含量也仅仅只有80％。而剩余的杂质，显著增加了药品质控的难度，难以满足广大医患人员对药品品质不断提升的需求。尤其是近年来，中药注射剂成为了“广受争议”的制剂品种，越来越多的医院已经禁止中药注射剂的使用，使其变得举步维艰。
[0006]羟基红花黄色素A的纯化，常采用柱色谱的方法，例如专利文献CN201410355732.2中公开的工艺已经可以将其纯度提升至99％以上。产物经过冷冻干燥后，成为无定型的冻干粉。上述工艺，虽然可以制备纯度较高的羟基红花黄色素A产品，但其工艺复杂，成本较高，收率较低。更为严重的是，制备得到的冻干粉，其稳定性较差，难以在常规存放条件下长期存放，无法满足静脉注射制剂的要求。这使得其原料药存放需要低温、充氮等苛刻条件，而制剂则必需添加抗氧剂、金属离子络合剂等辅料。而上述辅料具有潜在的毒性，增加了用药风险，提高了制剂成本。
[0007]结晶法是化合物纯化过程中常用的一种方法，其避免了使用价格昂贵的纯化介质(如前述的“注射用红花黄色素”，纯化过程中需采用进口树脂，售价高达万元/L)，且工艺放大过程中对设备要求较低，是一种化合物纯化过程中的理想手段。更重要的，相对比冻干
粉，结晶的稳定性显著提高，结晶颗粒的流动性显著增加、引湿性显著降低，对制药设备的要求也更加宽泛，进而使得制剂工艺的难度也显著降低，但目前尚未见羟基红花黄色素A结晶及其工艺的报道。
[0008]因此，基于结晶在药品制备过程中的显著优势，本领域的技术人员致力于开发一种羟基红花黄色素A的结晶工艺，解决其生产工艺复杂、生产成本高、产物纯度低、稳定性差等诸多问题，提供一种羟基红花黄色素A原料药，特别是满足于注射制剂的原料药的生产工艺及结晶产品。

技术实现思路

[0009]本专利技术的目的在于提供一种羟基红花黄色素A的新晶型及其制备方法。
[0010]本专利技术的第一方面，提供了一种羟基红花黄色素A的晶型I，所述晶型I的X
‑
射线粉末衍射(XRPD)图具有以下2θ角处的特征峰：13.56
±
0.2
°
。
[0011]在另一优选例中，所述晶型I的X
‑
射线粉末衍射(XRPD)图具有以下2θ角处的特征峰：13.56
±
0.2
°
、和8.96
±
0.2
°
。
[0012]在另一优选例中，所述晶型I的X
‑
射线粉末衍射(XRPD)图具有以下2θ角处的特征峰：13.56
±
0.2
°
、8.96
±
0.2
°
、和22.81
±
0.2
°
。
[0013]在另一优选例中，所述晶型I的X
‑
射线粉末衍射(XRPD)图还具有选自下组的一个或多个2θ角处的特征峰：4.40
±
0.2
°
、18.16
±
0.2
°
、27.47
±
0.2
°
、28.87
±
0.2
°
、33.41
±
0.2
°
、和36.95
±
0.2
°
。
[0014]在另一优选例中，所述晶型I具有基本如图1所示的XRPD谱图。
[0015]在另一优选例中，所述晶型I的差示扫描量热法图谱(DSC)在110
‑
130℃有特征吸热峰；优选地，在120.5
±
5℃有特征吸热峰。
[0016]在另一优选例中，所述晶型I的差示扫描量热法图谱还在155
‑
175℃有特征吸热峰；优选地，还在165.3
±
5℃有特征吸热峰。。
[0017]在另一优选例中，所述晶型I的差示扫描量热法(DSC)图谱基本如图3所示。
[0018]在另一优选例中，所述晶型I的TGA谱图基本如图4所示。
[0019]本专利技术的第二方面，提供了一种如第一方面所述的羟基红花黄色素A的晶型I的制备方法，所述方法包括步骤：
[0020]提供羟基红花黄色素A溶液，使溶液中析出晶体，收集析出的晶体，从而得到所述的晶型I。
[0021]在另一优选例中，通过降温使羟基红花黄色素A溶液中析出晶体。
[0022]在另一优选例中，所述方法包括步骤：
[0023](1)提供具有第一温度的羟基红花黄色素A溶液；
[0024](2)调节步骤(1)提供的羟基红花黄色素A溶液的pH至酸性；
[0025](3)对步骤(2)调节pH后的溶液降温至第二温度进行析晶，从而获得所述晶型I；
[0026]其中，所述第一温度高于所述第二温度。
[0027]在另一优选例中，所述第一温度为10
‑
80℃；所述第二温度为0
‑
30℃。
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种羟基红花黄色素A的晶型I，其特征在于，所述晶型I的X
‑
射线粉末衍射(XRPD)图具有以下2θ角处的特征峰：13.56
±
0.2
°
。2.如权利要求1所述的羟基红花黄色素A的晶型I，其特征在于，所述晶型I的X
‑
射线粉末衍射(XRPD)图具有以下2θ角处的特征峰：13.56
±
0.2
°
、和8.96
±
0.2
°
。3.如权利要求1所述的羟基红花黄色素A的晶型I，其特征在于，所述晶型I的X
‑
射线粉末衍射(XRPD)图具有以下2θ角处的特征峰：13.56
±
0.2
°
、8.96
±
0.2
°
、和22.81
±
0.2
°
。4.如权利要求1所述的羟基红花黄色素A的晶型I，其特征在于，所述晶型I的X
‑
射线粉末衍射(XRPD)图还具有选自下组的一个或多个2θ角处的特征峰：4.40
±
0.2
°
、18.16
±
0.2
°
、27.47
±
0.2
°
、28.87
±
0.2
°
、33.41
±
0.2
°
、和36.95
...

【专利技术属性】
技术研发人员：叶天健，阚士东，潘永存，张志杰，黄旭阳，温昱恺，彭仁贵，
申请(专利权)人：台州永健医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：