一种丹酚酸C的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种丹酚酸C的制备方法。将丹酚酸A、氧化剂、催化剂和促进剂混合制成反应体系并进行反应，所述丹酚酸A经催化剂的作用被氧化剂氧化为丹酚酸C，并分离得到丹酚酸C。本发明专利技术制备工艺操作简单，易于工业放大，生产成本低，制得的丹酚酸C纯度高，适合丹酚酸C的大量制备。大量制备。大量制备。

【技术实现步骤摘要】
一种丹酚酸C的制备方法


[0001]本专利技术涉及医药化学领域，尤其涉及一种半合成法制备丹酚酸C及其纯化方法。

技术介绍

[0002]丹参是治疗心血管疾病的常用中药之一，有着悠久的临床应用历史。其水溶性有效成分是以咖啡酸多聚体构成的多种酚酸类化合物，包括迷迭香酸、紫草酸、丹酚酸A、B、C等，其中咖啡酸的三聚体和四聚体被认为是活性最强的化合物。
[0003]中药的应用主要以水煎煮为主，因此丹参水溶性成分受到了大家越来越多的关注。丹酚酸C是丹参药材中天然存在的一种水溶性咖啡酸三聚体类酚酸化合物。研究表明，丹酚酸C有许多方面的药理作用，包括具有较强的黄嘌呤氧化酶抑制活性从而用于高尿酸血症及其并发症，抑制细胞氧化应激及其介导的细胞凋亡，抑制炎症反应抵抗神经细胞损伤，诱导肿瘤细胞凋亡，抗新冠病毒作用等，具有较好的应用前景。
[0004]丹酚酸C在丹参中含量较低，目前其分离纯化极其困难，大量杂质的存在严重增加了其纯品的制备难度，导致其生产成本较高，尤其是高纯度样品的制备存在较大的困难。另外，由于丹酚酸C的低含量，即使纯化工艺取得突破，其生产成本也难以获得有效降低。上述缺陷严重限制了丹酚酸C作为药品开发的前景，尤其是其作为化药或注射制剂开发时对原料纯度和成本的要求更是难以得到满足。
[0005]因此，本领域的技术人员致力于开发一种工艺简单，产物纯度高，成本低廉且易于工业放大的丹酚酸C制备方法，使其产物能够满足化药原料或者注射剂原料的苛刻要求。

技术实现思路

[0006]本专利技术提供了一种丹酚酸C的制备方法，所述方法包括步骤：
[0007](1)将丹酚酸A、氧化剂、催化剂和促进剂混合制成反应体系并进行反应，所述丹酚酸A经催化剂的作用被氧化剂氧化为丹酚酸C；和任选的
[0008](2)对所述丹酚酸C进行分离和/或纯化。
[0009]在另一优选例中，所述氧化剂选自下组：过氧化氢、氧气、臭氧、或其组合。
[0010]在另一优选例中，所述催化剂为亚铁盐，优选氯化亚铁。
[0011]在另一优选例中，所述促进剂为乙酸。
[0012]在另一优选例中，所述氧化剂为过氧化氢，优选地，所述反应体系中所述过氧化氢的用量为0.2％
‑
1.0％，以混合后的溶液总重量计。
[0013]在另一优选例中，所述亚铁盐的摩尔量为丹酚酸A摩尔量的0.05％
‑
0.5％。
[0014]在另一优选例中，反应体系中乙酸的用量为30％
‑
70％，以混合后的溶液总重量计。
[0015]在另一优选例中，所述步骤(1)包括：将氧化剂(优选过氧化氢)缓慢加入到含有丹酚酸A、促进剂(优选乙酸)和催化剂(优选亚铁盐，如氯化亚铁)的溶液中制成反应体系。
[0016]在另一优选例中，所述步骤(1)反应体系中丹酚酸A的用量为1％
‑
10％，以混合后
的溶液总重量计；优选地为3％
‑
6％。
[0017]在另一优选例中，所述反应是在0
‑
25℃下进行的，较佳地所述反应是在0
‑
5℃下进行的。
[0018]在另一优选例中，所述混合反应的时间为0.5
‑
4h，优选1
‑
3h。
[0019]在另一优选例中，所述丹酚酸A、氧化剂、催化剂和促进剂在水中混合反应。
[0020]在另一优选例中，所述反应过程中进行搅拌。
[0021]在另一优选例中，所述纯化包括：层析法纯化、沉淀法纯化、或其组合。
[0022]在另一优选例中，所述纯化包括层析纯化，较佳地为色谱柱层析。
[0023]在另一优选例中，所述纯化包括对步骤(1)中获得的丹酚酸C进行色谱柱层析，利用有机溶剂洗脱，其中所述有机溶剂选自：甲醇、乙醇、丙酮、或其组合；优选地，所述甲醇的浓度为60
‑
80％(v/v)，优选地，所述乙醇的浓度为50
‑
70％(v/v)，优选地，所述丙酮的浓度为30
‑
50％(v/v)。
[0024]在另一优选例中，所述步骤(2)还包括去除纯化后的溶液中洗脱溶剂。
[0025]在另一优选例中，所述色谱柱中的树脂为HZ816树脂。
[0026]在另一优选例中，所述方法还包括将上一步骤得到的含丹酚酸C的溶液，加酸调节pH值为1～3，降温，过滤，得到丹酚酸C。
[0027]在另一优选例中，所述方法包括对步骤(1)得到的丹酚酸C依次进行层析纯化和沉淀法纯化。
[0028]在另一优选例中，所述方法包括步骤：(3)将步骤(2)得到的丹酚酸C溶液，去除洗脱剂，调节pH至7.00，得到澄清溶液，加酸调节pH至2.00，降温并过滤沉淀。
[0029]在另一优选例中，所述降温为降至0
‑
4℃。
[0030]在另一优选例中，所述方法还包括对纯化后得到的丹酚酸C进行干燥。
[0031]应理解，在本专利技术范围内中，本专利技术的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
[0032]图1显示了丹酚酸A原料半合成丹酚酸C的相关HPLC图谱。
[0033]图2显示了丹酚酸C沉淀照片。
[0034]图3显示了丹酚酸C产物的HPLC图谱(HPLC纯度96.5％)。
[0035]图4显示了丹酚酸C沉淀的粉末X射线衍射图(显示产品呈无定型态)。
[0036]图5显示了丹酚酸CESI
‑
MS图谱。
[0037]图6显示了丹酚酸CNMRH谱。
[0038]图7显示了丹酚酸CNMRC谱。
[0039]图8显示了丹酚酸C的制备流程。
具体实施方式
[0040]本专利技术人通过广泛而深入的研究，公开了一种丹酚酸C的制备方法。以丹酚酸A为原料，经过过氧化氢氧化后得到的氧化产物中含有大量丹酚酸C，后者通过柱层析法纯化
后，得到高纯度的丹酚酸C溶液，再进一步使丹酚酸C沉淀析出，得到纯度超过95％的丹酚酸C样品。本专利技术的制备方法工艺简单，易于操作和工业放大，能耗低，选择性高，原料消耗低，生产成本低，制得的丹酚酸C纯度高、收率高，适合丹酚酸C的大量制备。在此基础上完成了本专利技术。
[0041]本专利技术还意外地发现乙酸作为体系的稳定剂，有助于反应的顺利进行(不加冰乙酸会导致体系中的物质迅速沉淀，反应难以进行)。此外，对反应中原料、氧化剂、催化剂和促进剂(也称稳定剂)的比例进行了优化，有效地提高了收率和纯度。
[0042]除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本专利技术方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。本专利技术对所有原料的来源并没有特殊的限制，为市本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种丹酚酸C的制备方法，其特征在于，所述方法包括步骤：(1)将丹酚酸A、氧化剂、催化剂和促进剂混合制成反应体系并进行反应，所述丹酚酸A经催化剂的作用被氧化剂氧化为丹酚酸C；和任选的(2)对所述丹酚酸C进行分离和/或纯化。2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述氧化剂选自下组：过氧化氢、氧气、臭氧、或其组合。3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述催化剂为亚铁盐，优选氯化亚铁。4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述促进剂为乙酸。5.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述氧化剂为过氧化氢，优选地，所述反应体系中所述过氧化氢的用量为0.2％
‑
1.0％，以混合后的溶液总重量计。6.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述亚铁盐的摩尔量为丹酚酸A摩尔量的0.05％
‑
0.5％。7....

【专利技术属性】
技术研发人员：阚士东，张志杰，吴斌，潘永存，黄旭阳，温昱恺，彭仁贵，杨华，叶天健，
申请(专利权)人：台州永健医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：