硝酮化合物或其在药学上可接受的盐与SGLT-2抑制剂联合应用制造技术

本发明专利技术提供硝酮化合物或其在药学上可接受的盐与SGLT

【技术实现步骤摘要】
硝酮化合物或其在药学上可接受的盐与SGLT
‑
2抑制剂联合应用


[0001]本专利技术属于生物医药
，涉及药物联合应用，具体涉及硝酮化合物或其在药学上可接受的盐与SGLT
‑
2抑制剂联合应用。

技术介绍

[0002]糖尿病是一组以高血糖为特征的代谢性疾病。2019年国际糖尿病联盟发布的数据显示，目前全球糖尿病患者有4.63亿，预计2030年全球将有5.78亿糖尿病患者，至2045年糖尿病患者将进一步增至7亿。中国是全球糖尿病患者最多的国家，2型糖尿病患者数量已经超过1.2亿。长期血糖增高会导致大血管、微血管受损并危及心、脑、肾、周围神经、眼睛、足等组织或器官。据世界卫生组织统计，糖尿病并发症高达100多种，是目前已知并发症最多的一种疾病。临床数据显示，糖尿病发病10年后，将有30％～40％的患者会发生至少一种并发症。传统的降糖药如胰岛素、双胍类、噻唑烷二酮类、促胰岛素分泌类、α
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葡萄糖苷酶抑制剂、DPP
‑
4酶抑制剂等多局限于降血糖，大多不能给患者带来并发症方面的获益。
[0003]与传统降糖药不同的是，SGLT
‑
2抑制剂，中文名为钠
‑
葡萄糖协同转运蛋白2(Sodium
‑
dependent glucose transporters 2，SGLT
‑
2)抑制剂，是通过抑制肾脏对葡萄糖的重吸收，使过量的葡萄糖从尿液中排出而降低血糖。SGLT
‑/>2抑制剂对于轻中度肾功能不全患者有潜在的肾脏功能保护作用，能改善糖尿病患者的蛋白尿、延缓肾病的进展。临床研究显示，SGLT
‑
2抑制剂在给药的1
‑
2个月内存在一定程度的急性肾损伤，然后慢慢恢复，1年后显示出肾保护作用(参见David Z.I.Cherney，Francesco Cosentino,2 Samuel Dagogo
‑
Jack，et al.Ertugliflozin and Slope of Chronic eGFR Prespecified Analyses from the Randomized VERTIS CV Trial,Clin J Am Soc Nephrol[J].2021 Sep；16(9):1345
‑
1354.)。
[0004]SGLT
‑
2抑制剂能在降糖的同时伴有肾脏获益，因此2015年美糖尿病协会(The American Diabetes Association，ADA)和欧洲糖尿病研究协会(The European Association for the study of diabetes，EASD)均推荐SGLT
‑
2抑制剂为2型糖尿病的二、三线用药，且可与二甲双胍或其他降糖药联合使用。
[0005]虽然SGLT
‑
2抑制剂在临床使用中除了降低血糖外，还有肾脏保护机制，为糖尿病并发症的临床治疗提供了新的可能，但是SGLT
‑
2抑制剂增加了尿糖排泄，提高了泌尿生殖道局部的葡萄糖浓度，会导致细菌和霉菌感染的机会增加。

技术实现思路

[0006]为了解决现有技术中的问题，本专利技术的目的在于提供一种组合物、药盒以及活性成分的组合，及其在制备预防或治疗糖尿病及其并发症药物中的用途。研究表明，本专利技术硝酮化合物或其在药学上可接受的盐与SGLT
‑
2抑制剂联合应用，可以增强肾脏保护作用，同时进一步降低IL
‑
6水平，结果提示联合应用可以降低SGLT
‑
2抑制剂泌尿生殖系统感染风
险，具有重要的临床意义。
[0007]为实现上述目的，本专利技术的技术方案为：
[0008]本专利技术的第一方面提供了一种组合物，其特征在于，所述组合物包括：
[0009](A)第一活性成分，所述第一活性成分为硝酮化合物或其在药学上可接受的盐；
[0010](B)第二活性成分，所述第二活性成分为SGLT
‑
2抑制剂。
[0011]本专利技术所述硝酮化合物具有如下通式(I)所示结构：
[0012][0013]其中：
[0014]R1为氢、甲基或
[0015]R2，R3相同或不同，各自独立选自氢或C1‑
C6烷基；R4为仲丁基、异丁基、叔丁基、环戊基或环己基，R5为仲丁基、异丁基、叔丁基或环己基。
[0016]本专利技术硝酮化合物的R2，R3相同或不同，各自独立选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基；R1为氢、甲基、
[0017]进一步，本专利技术硝酮化合物选自如下结构式：
[0018][0019]根据本专利技术的一个实施方案，所述SGLT
‑
2抑制剂为达格列净(Dapagliflozin)、卡格列净(Canagliflozin)、恩格列净(Empagliflozin，简写Empag)、伊格列净(Ipragliflozin)、鲁格列净(Luseogliflozin)、托格列净(Tofogliflozin)、埃格列净(Ertugliflozin)、依碳酸舍格列净(Sergliflozin etabonate)、索格列净(Sotagliflozin)、焦谷氨酸荣格列净(Rongliflozin L
‑
Pyroglutamic Acid)、万格列净、泰格列净、加格列净、恒格列净等SGLT
‑
2抑制剂。
[0020]本专利技术的第二方面提供一种药盒，其特征在于，所述药盒包括：
[0021](A)含有上述硝酮化合物或其在药学上可接受的盐的第一制剂；
[0022](B)含有SGLT
‑
2抑制剂的第二制剂；所述SGLT
‑
2抑制剂选自达格列净、卡格列净(坎格列净)、恩格列净(依帕列净)、伊格列净、鲁格列净、托格列净、埃格列净(艾格列净)、依碳酸舍格列净、索格列净、焦谷氨酸荣格列净、万格列净、泰格列净、加格列净、恒格列净中的一种或几种混合；
[0023](C)说明书。
[0024]本专利技术所述药盒为储存或转移药品的载体。
[0025]本专利技术的第三方面提供一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括：
[0026](A)含有上述硝酮化合物或其在药学上可接受的盐的第一活性成分；
[0027](B)含有SGLT
‑
2抑制剂的第二活性成分；所述SGLT
‑
2抑制剂选自达格列净、卡格列净(坎格列净)、恩格列净(依帕列净)、伊格列净、鲁格列净、托格列净、埃格列净(艾格列净)、依碳酸舍格列净、索格列净、焦谷氨酸荣格列净、万格列净、泰格列净、加格列净、恒格列净中的一种或几种混合；
[0028](C)药学上可接受的载体。
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种组合物，其特征在于，所述组合物包括：(A)第一活性成分，所述第一活性成分为硝酮化合物或其在药学上可接受的盐；(B)第二活性成分，所述第二活性成分为SGLT
‑
2抑制剂；所述硝酮化合物具有如下通式(I)所示结构：其中：R1为氢、甲基或R2，R3相同或不同，各自独立选自氢或C1‑
C6烷基；R4为仲丁基、异丁基、叔丁基、环戊基或环己基，R5为仲丁基、异丁基、叔丁基或环己基；优选的，所述硝酮化合物的R2，R3相同或不同，各自独立选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基；R1为氢、甲基、更优选，所述硝酮化合物选自如下结构式：2.如权利要求1所述组合物，其特征在于，所述SGLT
‑
2抑制剂选自达格列净、卡格列净、恩格列净、伊格列净、鲁格列净、托格列净、埃格列净、依碳酸舍格列净、索格列净、焦谷氨酸荣格列净、万格列净、泰格列净、加格列净、恒格列净中的一种或几种混合。3.一种药盒，其特征在于，所述药盒包括：(A)含有硝酮化合物或其在药学上可接受的盐的第一制剂；(B)含有SGLT
‑
2抑制剂的第二制剂；所述SGLT
‑
2抑制剂选自达格列净、卡格列净、恩格列净、伊格列净、鲁格列净、托格列净、埃格列净、依碳酸舍格列净、索格列净、焦谷氨酸荣格列净、万格列净、泰格列净、加格列净、恒格列净中的一种或几种混合；(C)说明书；所述硝酮化合物具有如下通式(I)所示结构：其中：R1为氢、甲基或R2，R3相同或不同，各自独立选自氢或C1‑
C6烷基；R4为仲丁基、异丁基、叔丁基、环戊基或
环己基，R5为仲丁基、异丁基、叔丁基或环己基；优选的，所述硝酮化合物的R2，R3相同或不同，各自独立选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基；R1为氢、甲基、更优选，所述硝酮化合物选自如下结构式：4.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括：(A)含有硝酮化合物或其在药学上可接受的盐的第一活性成分；(B)含有SGLT
‑
2抑制剂的第二活性成分；所述SGLT
‑
2抑制剂选自达格列净、卡格列净、恩格列净、伊格列净、鲁格列净、托格列净、埃格列净、依碳酸舍格列净、索格列净、焦谷氨酸荣格列净、万格列净、泰格列净、加格列净、恒格列净中的一种或几种混合；(C)药学上可接受的载体；所述硝酮化合物具有如下通式(I)所示结构：其中：R1为氢、甲基或R2，R3相同或不同，各自独立选自氢或C1‑
C6烷基；R4为仲丁基、异丁基、叔丁基、环戊基或环己基，R5为仲丁基、异丁基、叔丁基或环己基；优选的，所述硝酮化合物的R2，R3相同或不同，各自独立选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基；R1为氢、甲基、更优选，所述硝酮化合物选自如下结构式：5.硝酮化合物或其在药学上可接受的盐与包含SGLT
‑
2抑制剂在内的药物联合使用在制备预防或治疗糖尿病及其并发症药物中的应用；所述硝酮化合物具有如下通式(I)所示结构：
其中：R1为氢、甲基或R2，R3相同或不同，各自独立选自氢或C1‑
C6...

【专利技术属性】
技术研发人员：‑，
申请(专利权)人：广州喜鹊医药有限公司，
类型：发明
国别省市：