具有抗病毒、抗疟疾和/或粘液溶解特性的活性物质通过软雾吸入器或振动网技术雾化器吸入以治疗包括COVID-19在内的病毒性肺病中的用途制造技术

本发明专利技术涉及具有抗病毒、抗疟疾和/或粘液溶解性质的活性物质，或其药学上可接受的衍生物，用于通过软雾吸入器或振动网技术(VMT)雾化器吸入以治疗病毒性肺疾病，特别是COVID

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】具有抗病毒、抗疟疾和/或粘液溶解特性的活性物质通过软雾吸入器或振动网技术雾化器吸入以治疗包括COVID
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19在内的病毒性肺病中的用途


[0001]本专利技术涉及通过软雾吸入器或振动网技术(VMT)雾化器吸入给予具有抗病毒、抗物质和/或粘液溶解性质的活性物质或其药学上可接受的衍生物以治疗病毒性肺疾病，尤其是COVID
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19。
[0002]本专利技术特别涉及通过软雾吸入器或振动网技术(VMT雾化器)吸入法匹拉韦、甘露醇、羟氯喹、阿比朵尔、莫诺拉韦、吡莫地韦和/或瑞德西韦、和/或它们的水溶性盐形式、和/或它们的水溶性环糊精复合物、和/或它们的水溶性形式，增加治疗尤其是COVID
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19、病毒性肺疾病、急性和/或慢性肺疾病的方法。

技术介绍

[0003]冠状病毒(CoV)是一大类病毒，其导致从常见感冒到更严重疾病的疾病，例如中东呼吸综合症(MERS
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Co V)和严重急性呼吸综合症(SARS
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Co V)。冠状病毒是单链、正极性、包膜RNA病毒。它们在其表面上具有杆状延伸部(突起)。由这些突起形成的冠状结构的拉丁等同物是“冠状”，并且基于此，这些病毒被命名为冠状病毒。冠状病毒分为四种主要的α病毒、β病毒、γ病毒和δ冠状病毒。它们可以在人类、家畜和野生动物(蝙蝠、骆驼、猪、猫、狗、啮齿动物和家禽等)中检测到。如今，有七种已知在人类中具有感染因子的冠状病毒。229E(α冠状病毒)、NL63(α冠状病毒)、OC43(β冠状病毒)和HKU1(β冠状病毒)是人中最常见的感染性因素并影响上呼吸道和下呼吸道的冠状病毒。最近已经鉴定了三种其它人冠状病毒，它们是SARS
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CoV、MERS
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CoV，最后是SARS
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CoV
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2。
[0004]这种由SARS
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CoV
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2病毒引起的新病毒呼吸道疾病及其最常见症状其表现为高烧、咳嗽和呼吸窘迫(呼吸困难、呼吸困难)，已被世界卫生组织定义为COVID
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19。SARS
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CoV
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2病毒直接靶向肺，并且肺破坏在5天的短时间内开始。患者通常由于呼吸衰竭而死亡。目前，不能获得临床上能够完全治疗COVID
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19的药物。目前使用的药物是抗病毒剂、细胞因子抑制剂和抗体给药方法，其用于以前病毒的治疗。
[0005]COVID
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19借助于生病个体的咳嗽/打喷嚏和吸入散布在环境中的飞沫来传播。如果人们在接触到被病人的呼吸颗粒污染的表面之后没有对它们进行洗涤/消毒，就接触到他们的面部、眼睛、鼻子或嘴部的情况下，人们可能会感染病毒。为此，在这种流行病期间用脏的手触摸眼睛、鼻子或嘴带来很大的风险。SARS
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CoV
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2冠状病毒的潜伏期是2天至14天，并且在疾病的前几天中观察到较轻的症状(诸如发烧、咽喉痛、虚弱)，然后，观察到表现为咳嗽和呼吸窘迫(呼吸困难)的症状，并且患者的状况通常变得严重到足以在7天后住于医院。考虑到所获得的数据，该病毒对于老年的人(65岁及以上)和伴随的疾病(哮喘、糖尿病、心脏病等)含有引起严重疾病的较高风险。一些感染SARS
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CoV
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2冠状病毒的人轻微存活于疾病，并且没有显示症状指征，然而，由于所述个体是载体，他们将疾病带给他们接触的人。载体患者通常是儿童和年轻人。尽管当前数据指示疾病的死亡率约为2％，但是所述信息可
以根据病毒的遗传结构中可能发生的变化而不同。在严重的情况下，可能发生肺炎、严重的急性呼吸道感染、严重的呼吸衰竭、肾衰竭甚至死亡。
[0006]已知病毒感染影响呼吸系统和心脏系统，SARS
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CoV
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2病毒在体内开始发病。从死亡患者的组群和尸体获得的数据表明感染SARS
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CoV
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2病毒的人发展出凝血病概况。在中华人民共和国进行的多中心回顾性群组研究已经包括191名成人患者，其通过实验室数据被证明具有COVID
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19。在50％死亡的患者中观察到凝血病。患有败血症并发症的凝血病的速率在死亡的患者中记录为70％。此外，在感染COVID
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19的患者中观察到凝血异常，但是也已经指出，这些不是在败血症中观察到的典型的散布血管内凝结(DIC)。此外，在接受尸检的患者中也确认肺微血栓形成。
[0007]除了感染SARS
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CoV
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2病毒的患者中的血栓形成之外，据推测在感染期间观察到的促凝血和抗凝血状态触发免疫细胞与非免疫细胞之间的平衡障碍，并且还触发血栓形成。内皮在维持身体内环境稳定方面起重要作用，并且已知的是，病毒感染会破坏内皮的完整性，并且它导致可能的血液病理学风险。此外，据认为，血管性血友病因子消除、T
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样受体激活和由于病毒感染而被诱导的组织因子途径激活在凝结剂级联中起作用，并且该效应引起交叉的纤维蛋白凝结。破坏这些凝块所需的凝血级联反应过度激活的每个生理反应都是引起促凝血D
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二聚体因子的原因。在抗原识别之后，除了D
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二聚体之外，血小板还被活化，从而为了去除病原体和形成凝结的目的而使白细胞联合协调。因此，免疫细胞、血小板和内皮细胞在病毒感染中在凝血病曲线的形成中起作用。除了该临床情况之外，应当考虑静脉血栓栓塞的情况也将构成有利于凝结的附加原因，因为COVID
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19患者需要卧床休息一段时间。
[0008]诸如病毒的病原体通过吸入途径到达并沉降肺，并在该区域中引起严重感染。以常规剂型配制并具有全身性效果的施用替代方案通常用于治疗这些在肺中表现出高度滞留并引起严重肺感染的微生物和病毒相关疾病。。针对肺部急性疾病(COVID
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19、肺炎等)或慢性疾病(COPD、哮喘等)治疗的相关症状，商用常规剂型(片剂、肠胃外药物等)的主要缺点可以总结如下：
[0009]1)已经证明，在支气管肺泡灌洗液和肺组织中以片剂剂型和肠胃外形式施用的药物的积聚相对于活性物质在肺组织中的积聚较少。
[0010]2)所使用的活性物质可能由于全身给药而对全身具有毒性作用。
[0011]3)由于插管患者不可能吞咽片剂形式的药物，并且由于儿科患者由于片剂的尺寸而难以吞咽片剂形式的药物，基于医院的医学治疗指南的惯例是通过压碎药片形式来施用药物。然而，虽然是实用的，但是所述给药方法使抗病毒剂变得不稳定，并且由于特别是其晶体结构，它们的生物利用度降低高达50％。
[0012]4)由于诸如活性物质的不良味道和吞食困难的原因，对儿科患者的常规剂型的依从性低。
[0013]5)由于片剂形式大部分是膜包衣的事实，不能通过分开或压碎施用来进行正确的剂量调节。
[001本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种药物组合物，所述药物组合物包含法匹拉韦、甘露醇、羟氯喹和/或阿比朵尔活性物质和/或至少一种赋形剂，以便通过软雾吸入器吸入将其局部施用到肺，用于治疗病毒性肺疾病，包括由严重急性呼吸综合征
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冠状病毒
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2(SARS
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CoV
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2)引起的COVID
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19疾病。2.一种药物组合物，所述药物组合物包含法匹拉韦、莫诺拉韦、和/或吡莫地韦、和/或它们的水溶性盐形式、和/或它们的水溶性环糊精复合物、和/或它们的水溶性形式、和/或至少一种赋形剂，以便用于通过软雾吸入器吸入将其局部施用到肺，用于治疗病毒性肺疾病，包括由严重急性呼吸综合征
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冠状病毒
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2(SARS
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CoV
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2)引起的COVID
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19疾病。3.一种药物组合物，所述药物组合物包含瑞德西韦、和/或甘露醇、和/或至少一种赋形剂，以便通过软雾吸入器吸入将其局部施用到肺，用于治疗病毒性肺疾病，所述病毒性肺疾病包括由严重急性呼吸综合征
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冠状病毒
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2(SARS
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CoV
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2)引起的COVID
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19疾病。4.一种药物组合物，所述药物组合物包含法匹拉韦、甘露醇、羟氯喹、阿比朵尔、莫诺拉韦、吡莫地韦，和/或瑞德西韦、和/或它们的水溶性盐形式、和/或它们的水溶性环糊精复合物、和/或它们的水溶性形式，以便通过主动振动网技术雾化器或被动振动网技术雾化器吸入将其局部施用到肺，以用于治疗病毒性肺疾病，所述病毒性肺疾病包括由严重急性呼吸综合征
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冠状病毒
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2(SARS
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CoV
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2)引起的COVID
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19疾病。5.一种药物组合物，所述药物组合物包含溶解在载体溶液中的法匹拉韦、甘露醇、羟氯喹、阿比朵尔、莫诺拉韦、吡莫地韦和/或瑞德西韦、和/或它们的水溶性盐形式、和/或它们的水溶性环糊精复合物、和/或它们的水溶性形式、或它们的药学上可接受的衍生物，以便通过软雾吸入器、或主动振动网技术雾化器、或被动振动网技术雾化器吸入将其局部施用到肺，以用于治疗病毒性肺疾病，所述病毒性肺疾病包括由严重急性呼吸呼吸综合征
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冠状病毒
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2(SAR
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SCoV
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2)引起的COVID
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19疾病。6.根据权利要求5的所述药物组合物，其特征在于，从用作前药的盐、酯、醚、碱、溶剂化物、水合物或其形式中选择一种药学上可接受的衍生物。7.根据权利要求5的所述药物组合物，其特征在于，载体溶液是注射用水、吸入用水、生理盐水(0.9％NaCl)、半生理盐水(0.45％NaCQ)或磷酸盐缓冲液(pH4.5
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7.4)。8.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含溶解在载体溶液中的0.01
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20mg的法匹拉韦、甘露醇、羟氯喹、阿比朵尔、莫诺拉韦、吡莫地韦和/或瑞德西韦、和/或它们的水溶性盐形式、和/或它们的水溶性环糊精复合物、和/或它们的水溶性形式、或它们的药学上可接受的衍生物。9.根据权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，其包含溶解在载体溶液中的0.01
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10mg的法匹拉韦、甘露醇、羟氯喹、阿比朵尔、莫诺拉韦、吡莫地韦和/或瑞德西韦、和/或它们的水溶性盐形式、和/或它们的水溶性环糊精复合物、和/或它们的水溶性形式、或它们的药学上可接受的盐衍生物。10.根据权利要求9所述的药物组合物，其特征在于，其包含溶解在载体溶液中的1
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10mg的法匹拉韦、甘露醇、羟氯喹、阿比朵尔、莫诺拉韦、吡莫地韦和/或瑞德西韦、和/或它们的水溶性盐形式、和/或它们的水溶性环糊精复合物、和/或它们的水溶性形式、或它们的药学上可接受的衍生物。11.根据权利要求10所述的药物组合物，其特征在于，其包含溶解在载体溶液中的1
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5mg的法匹拉韦、甘露醇、羟氯喹、阿比朵尔、莫诺拉韦、吡莫地韦和/或瑞德西韦、和/或它们
的水溶性盐形式、和/或它们的水溶性环糊精复合物、和/或它们的水溶性形式、或它们的药学上可接受的衍生物。12.根据权利要求8至11中任一项所述的药物组合物，其特征在于，法匹拉韦、甘露醇、羟氯喹、阿比朵尔、莫诺拉韦、吡莫地韦和/或瑞德西韦、和/或它们的水溶性盐形式、和/或它们的水溶性环糊精复合物、和/或它们的水溶性形式、或它们的药学上可接受的衍生物以溶解形式存在于1
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10mL的载体溶液中。13.根据权利要求12所述的药物组合物，其特征在于，载体溶液的体积为1mL、2mL、5mL或10mL。14.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其特征在于，其包含溶解在载体溶液中的1
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10mg/mL的法匹拉韦、或其水溶性环糊精复合物、和/或其水溶性形式、或其药学上可接受的衍生物。15.根据权利要求14所述的药物组合物，其特征在于，其包含溶解在载体溶液中的1
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5mg/mL的法匹拉韦、或其水溶性环糊精复合物、和/或其水溶性形式、或其药学上可接受的衍生物。16.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其特征在于，其包含至少一种具有抗病毒性质的活性物质、和/或至少一种赋形剂。17.根据权利要求16所述的药物组合物，其特征在于，所述具有抗病毒性质的活性物质选自法匹拉韦、阿比朵尔、莫诺拉韦、吡莫地韦、瑞德西韦和/或羟氯喹。18.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其特征在于，其进一步包含至少一种不同的活性物质和/或至少一种赋形剂。19.根据权利要求16或18所述的药物组合物，其特征在于，包含至少一种选自以下的赋形剂：张力调节赋形剂、pH调节剂、缓冲剂、张力调节剂、抗氧化剂、抗微生物防腐剂、表面活性剂、溶解度增强剂(助溶剂)、稳定剂、用于持续的滞留或延长的局部滞留的赋形剂、润湿剂、分配剂、掩味剂、甜味剂和/或香料。20.根据权利要求19所述的药物组合物，其特征在于，助溶剂可选自丙二醇、二丙二醇、乙二醇、甘油、乙醇、聚乙二醇、PEG300、PEG400、甲醇、聚乙二醇蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油和/或卵磷脂。21.根据权利要求19所述的药物组合物，其特征在于，稳定剂可选自EDTA或其钠盐、柠檬酸、柠檬酸钠、维生素E、抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、丁基化羟基茴香醚、丁基化羟基甲苯、次磷酸、单硫代甘油、半乳糖丙酯、亚硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钠、甲醛次硫酸钠、硫脲、赖氨酸、色氨酸、苯丙基甘氨酸、甘氨酸、谷氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、丝氨酸、茶多酚、抗坏血酸棕榈酸酯、羟基甲酯、羟乙基四甲基哌啶醇、双(2，2，6，6
‑
四甲基
‑4‑
哌啶基)癸二酸酯、聚琥珀酸酯(4
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羟基
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2，2，6，6
‑
四甲基
‑1‑
哌啶基乙醇Q酯)、2
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[2羟基4
‑
[3
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(2
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乙基己氧基...

【专利技术属性】
技术研发人员：艾卡耶尔迪兹，
申请(专利权)人：伊斯坦布尔大学，
类型：发明
国别省市：