肝素组合物在通过吸入途径通过软雾吸入器或振动网状技术雾化器治疗病毒性肺病、急性和/或慢性肺病中的用途制造技术

本发明专利技术涉及通过软雾吸入器或振动网状技术(VMT)雾化器通过吸入途径给予抗凝血剂肝素或其衍生物，特别是低分子量肝素(LMWH)在治疗特别是COVID

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】肝素组合物在通过吸入途径通过软雾吸入器或振动网状技术雾化器治疗病毒性肺病、急性和/或慢性肺病中的用途
[0001]本专利技术的

[0002]本专利技术涉及通过软雾吸入器或振动网状技术(VMT)雾化器通过吸入途径给予肝素或其衍生物，这些药物具有抗凝血作用，特别是低分子量肝素(LMWH)在治疗特别是COVID
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19、病毒性肺部疾病、急性和/或慢性肺部疾病方面。在本专利技术中，肝素及其衍生物可通过被动式振动网状雾化器或主动式振动网状雾化器给药。

技术介绍

[0003]冠状病毒(CoV)是一个庞大的病毒家族，它引起的疾病从普通感冒到更严重的疾病，如中东呼吸综合征(MERS
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CoV)和严重急性呼吸综合征(SARS
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CoV)。冠状病毒是单链、正极性、包膜的RNA病毒。它们的表面有杆状延伸物(突起)，由这些突起形成的冠状结构的拉丁文对应词是
″
corona"，基于此，这些病毒被命名为冠状病毒(coronavirus，冠状病毒)。冠状病毒被分为四个主要的属α
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、β
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、γ
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和δ
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冠状病毒。它们可以在人类、家畜和野生动物(蝙蝠、骆驼、猪、猫、狗、啮齿动物和家禽等)中检测到。人类冠状病毒首次被发现于20世纪60年代。今天，有七种冠状病毒已知在人类中有感染因素。229E(Alpha冠状病毒)、NL63(Alpha冠状病毒)、OC43(Beta冠状病毒)和HKLI1(Beta冠状病毒)是人类最常见的感染因素的冠状病毒并且会影响上、下呼吸道。最近还发现了另外三种人类冠状病毒，它们是SARS
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CoV、MERS
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CoV，最后是SARS
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CoV
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2。
[0004]这种由SARS
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CoV
‑
2病毒引起的新的病毒性呼吸道疾病及其最常见的症状，表现为高烧、咳嗽和呼吸窘迫(呼吸困难)，已被世界卫生组织定义为COVID
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19。SARS
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CoV
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2病毒直接针对肺部，肺部破坏在5天的短时间内开始，患者一般因呼吸衰竭而死亡。目前，在临床上还没有一种能够完全治疗COVID
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19的药物。目前使用的药物是抗病毒药物、细胞因子抑制剂和抗体给药方法，这些药物用于以前病毒的姑息性治疗。
[0005]COVID
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19通过病人的咳嗽/打喷嚏和吸入环境中传播的飞沫传播。如果人们在接触了被病人的呼吸道颗粒污染的表面后，没有清洗/消毒就接触自己的脸、眼睛、鼻子或嘴，就可能感染病毒。因此，在这一流行病期间，用脏手触摸眼睛、鼻子或嘴有很大风险。SARS
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CoV
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2冠状病毒的潜伏期为2天至14天，在发病的头几天会出现较轻的症状(如发烧、喉咙痛、虚弱)，之后会出现咳嗽和呼吸困难(呼吸困难)等症状，患者的情况通常在7天后严重到可以申请住院治疗。考虑到所获得的数据，该病毒对高龄(65岁及以上)和伴有疾病(哮喘、糖尿病、心脏病等)的人造成严重疾病的风险更高。一些感染SARS
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CoV
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2冠状病毒的人轻度存活，没有表现出症状迹象，然而，由于上述个人是携带者，他们会将疾病带给他们接触的人。带菌者一般是儿童和年轻人。尽管目前的数据表明，该疾病的死亡率约为2％，但上述信息可能会因病毒的遗传结构可能发生的变化而有所不同。在严重的情况下，可能会出现肺炎、严重的急性呼吸道感染、严重的呼吸衰竭、肾脏衰竭，甚至死亡。
[0006]众所周知，病毒感染会影响呼吸系统和心脏系统，SARS
‑
CoV
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2病毒的发病机制始于体内。从组群数据和已故患者的尸检中获得的数据表明，感染SARS
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CoV
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2病毒的人出现
了凝血功能障碍。在死亡的患者中，有50％观察到了凝血功能障碍。在死亡的病人中，有记录的凝血病与败血症并发症的比率为70％。此外，在感染COVID
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19的患者中观察到凝血功能异常，但也有人说，这些并不是在败血症中观察到的典型的弥散性血管内凝血(DIC)。此外，在接受尸检的患者中也证实了肺部微血栓的形成。
[0007]在感染SARS
‑
CoV
‑
2病毒的患者中，除了血栓的形成外，人们认为在感染过程中出现的促凝血和抗凝血状态引发了免疫和非免疫细胞之间的平衡失调，也引发了血栓的形成。内皮细胞在维持身体平衡方面起着关键作用，众所周知，病毒感染将破坏内皮细胞的完整性，它导致了可能的血液病变的风险。此外，人们认为，由于病毒感染而诱发的血管性血友病因子消除、T样受体激活和组织因子途径激活在凝血剂级联中共同发挥作用，这种作用导致交联纤维蛋白凝血。破坏这些凝血剂级联的每一种生理反应都是由促凝血剂D
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二聚体因子负责的。在抗原识别之后，除了D
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二聚体之外，血小板也被激活，从而使白血球协调起来，以达到清除病原体和形成凝血的目的。因此，免疫细胞、血小板和内皮细胞在病毒感染的凝血状况的形成中起了作用。除了这种临床情况外，应该考虑到静脉血栓栓塞的情况也将构成有利于凝血的额外原因，因为COVID
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19患者长期卧床休息。
[0008]上面详细描述的COVID
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19疾病扰乱了凝血途径，导致严重的病程。因此，在治疗所述疾病时，医护人员一般首选肝素作为首选的抗凝血剂管理。肝素是一种高度硫酸化的糖胺聚糖，可在许多哺乳动物的肥大细胞中获得。该化合物通过这种酸性特性与免疫反应蛋白如凝血因子、生长因子、细胞因子和趋化因子结合。如果简单地披露一下肝素的抗凝机制；肝素与抗凝血酶(AT)结合，增强AT的作用，使Xa因子失活，防止凝血酶原转化为凝血酶，以及防止纤维蛋白原转化为纤维蛋白(1)。肝素还能非特异性地与各种血浆蛋白和内皮细胞结合，导致不可预测的剂量
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反应关系和皮下注射(SC)后的低生物利用率。低分子量肝素(LMWHs)也能与AT结合并加速AT的活性，但对Xa因子的作用更优先、更持久。与肝素相比，LMWHs抑制凝血酶产生的能力较弱，由于其大小减少，与血浆蛋白和内皮细胞的结合也较少(2)。这说明在SC给药时生物利用度为85
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99％，抗凝血反应更可预测，病人之间的差异性更小，而且作用时间比肝素长(3)。今天，在治疗疾病时一次性给药的LMWH剂量在4000IU
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10000IU之间。而每日总剂量，目前用于治疗COVID
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19的剂量高达20000IU。在具有严重疾病病程的449名患者中的99名患者的凝血酶原时间中观察到阳性改善，所述患者肠胃外施用抗凝血剂肝素(特别是低分子量肝素)至少7天，因此，据报告，在首次发现SARS
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种药物组合物，包括肝素或肝素的药学上可接受的衍生物，该组合物溶解在载体溶液中，以便局部给药到肺部，用于治疗病毒性肺部疾病，包括由严重急性呼吸系统综合症
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冠状病毒
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2(SARS
‑
CoV
‑
2)引起的COVID
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19疾病，急性肺部疾病和/或慢性肺部疾病，通过吸入途径，通过软雾吸入器或主动振动网状技术雾化器，或被动振动网状技术雾化器。2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，肝素是低分子量肝素(LMWH)。3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，肝素是未分化肝素(UFH)。4.根据权利要求1
‑
3中任一项的药物组合物，其特征在于，肝素的药学上可接受的衍生物选自肝素钠盐、肝素酯、肝素醚、肝素碱、肝素溶剂、肝素水合物或作为肝素原药的形式。5.根据权利要求1
‑
4中任一项所述的药物组合物，其特征在于，载体溶液是注射用水、吸入用水、生理盐水(0.9％NaCI)、半生理盐水(0.45％NaCI)或磷酸盐缓冲液(pH 4.5
‑
7.4)。6.根据权利要求1
‑
4中任一项的药物组合物，其特征在于，它包括溶解在载体溶液中的4000
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25000IU肝素或肝素的药学上可接受的衍生物。7.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，用于治疗的肝素或肝素的药学上可接受的衍生物的剂量为4000IU、6000IU、8000IU或10000IU。8.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，用于治疗的肝素或肝素的药学上可接受的衍生物的剂量为4000lU/ml，6000lU/ml，8000lU/ml，或10000lU/ml。9.根据权利要求1
‑
4中任一项的药物组合物，其特征在于，它进一步包括至少一种不同的活性物质或至少一种赋形剂。10.根据权利要求9所述的药物组合物，其特征在于，活性物质可选自甘露醇、乙酰半胱氨酸或高渗(3
‑
20％NaCI，w/v)生理盐水、抗炎皮质类固醇、抗坏血酸和/或抗坏血酸衍生物。11.根据权利要求10所述的药物组合物，其特征在于，它是皮质类固醇地塞米松、布地奈德、二丙酸倍氯米松、氟替卡松和/或莫米松。12.根据权利要求9所述的药物组合物，其特征在于，它包括；至少一种赋形剂，选自补液调节赋形剂、pH调节剂、缓冲剂、补液调节剂、抗氧化剂、抗菌防腐剂、表面活性剂、溶解度增强剂(助溶剂)、稳定剂、用于持续释放或延长局部滞留的赋形剂、润湿剂、配药剂、掩味剂、甜味剂和/或香料。13.根据权利要求12的药物组合物，其特征在于，助溶剂可选自丙二醇、二丙二醇、乙二醇、甘油、乙醇、聚乙二醇、PEG300、PEG400、甲醇、聚乙二醇蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油和/或卵磷脂。14.根据权利要求12所述的药物组合物，其特征在于，稳定剂可选自EDTA或其钠盐、柠檬酸、柠檬酸钠、维生素E、抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、丁基羟基茴香醚、丁基羟基甲苯、次磷酸、单硫甘油、没食子酸丙酯、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、甲醛亚砜钠、硫脲、赖氨酸、色氨酸。苯丙甘氨酸、甘氨酸、谷氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、丝氨酸、茶多酚、抗坏血酸棕榈酸酯、羟甲基酯、羟乙基四甲基哌啶醇、双(2，2，6，6
‑
四甲基
‑4‑
哌啶基)癸二酸。聚琥珀酸酯(4
‑
羟基
‑
2,2,6,6
‑
四甲基
‑1‑
哌啶醇)酯，2
‑
[2
‑
羟基
‑4‑
[3
‑
(2
‑
乙基一己氧基)
‑2‑
羟基丙氧基]苯基]
‑
4,6
‑
双(2,4
‑
二甲基苯基)和/或1,3,5
‑
三嗪。15.根据权利要求12所述的药物组合物，其特征在于，抗氧化剂可选自主抗氧化剂、还
原性抗氧化剂和/或协同性抗氧化剂。16.根据权利要求15所述的一种药物组合物，其特征在于。抗氧化剂可选自醋酸生育酚、番茄红素、还原性谷胱甘肽、过氧化歧化酶、乙酰半胱氨酸、R
‑
半胱氨酸、维生素E TPGS、丙酮酸和/或其镁或钠盐、葡萄糖酸和/或其镁和/或钠盐。乙二胺四乙酸(EDTA)和/或其衍生物、抗坏血酸、抗坏血酸酯、富马酸、苹果酸、柠檬酸、丁基羟基苯甲醚、丁基羟基甲苯、丙基棓酸盐、麦芽酚和/或其盐。17.根据权利要求12所述的药物组合物，其特征在于，抗菌防腐剂可选自季铵化合物、硫柳醇剂、抗菌酯、螯合剂和/或抗真菌剂。18.根据权利要求12所述的药物组合物，其特征在于，抗菌防腐剂可选自苯扎氯铵、苯扎氯铵、西曲米特、乙酰吡啶氯化物、月桂醇氯化物、肉豆蔻吡啶氯化汞、氯丁醇、苯乙醇、苄醇、对羟基苯甲酸酯。乙二胺四乙酸二钠(EDTA)、洗必泰、氯甲酚、山梨酸和/或其盐类、山梨酸钾、多粘菌素、苯甲酸钠、山梨酸、丙酸钠、甲基防腐剂、乙基防腐剂、丙基防腐剂、丁基防腐剂、对羟基苯甲酸乙酯和/或对羟基苯甲酸正丙醇。19.根据权利要求12所述的药物组合物，其特征在于；pH调节剂可选自生理学上可接受的酸、碱、盐或其组合。20.根据权利要求12所述的药物组合物，其特征在于；pH值调节剂可选自强矿物酸、矿物碱、中等强度的无机酸、中等强度的有机酸、碱土的氢氧化物和氧化物、碱性铵盐、碳酸盐、柠檬酸盐。21.根据权利要求12所述的药物组合物，其特征在于。pH调节剂可选自硫酸、盐酸、磷酸、柠檬酸、酒石酸...

【专利技术属性】
技术研发人员：艾卡耶尔迪兹，
申请(专利权)人：伊斯坦布尔大学，
类型：发明
国别省市：