可用作二酰基甘油酰基转移酶2抑制剂的新的联芳基衍生物及其用途制造技术

本发明专利技术涉及一种表现出二酰基甘油酰基转移酶2(DGAT2)抑制剂活性并由化学式(1)表示的联芳基衍生物化合物、包含所述化合物作为活性成分的药物组合物及其用途。成分的药物组合物及其用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】可用作二酰基甘油酰基转移酶2抑制剂的新的联芳基衍生物及其用途


[0001]本专利技术涉及一种由式(1)表示的对二酰基甘油酰基转移酶2(DGAT2)显示出抑制活性的联芳基衍生物化合物、包含所述化合物作为活性成分的药物组合物及其用途。

技术介绍

[0002]随着经济发展，生活标准的提高，方便食品的频繁食用以及以肉为主的饮食习惯的改变，导致体内热量的过度积累。现代人饮食生活的这些变化，也导致因缺乏运动而造成的热量消耗减少，导致代谢疾病例如肥胖症、高脂血症、糖尿病、心血管疾病、冠状动脉疾病的严重流行。具体而言，肥胖症是迅速增加的疾病之一，并且据报道是代谢疾病例如糖尿病的原因。通过控制参与作为肥胖症的主要原因的甘油三酯的生物合成途径的酶的功能来开发用于代谢疾病的治疗剂，正在引起人们的关注。
[0003]中性脂肪例如甘油三酯(TG)，作为体内的能量来源在储存功能中发挥非常重要的作用。然而，当中性脂肪在器官或组织中过度积累时，它们引起肥胖症、高甘油三酯血症、脂肪肝等，从而引起严重疾病例如糖尿病、动脉硬化、代谢异常和器官功能减退。二酰基甘油酰基转移酶是甘油三酯生物合成中的关键酶，存在于哺乳动物的各种不同组织中，是在作为甘油三酯合成的主要途径的磷酸甘油途径的最后一步中通过将脂肪酰基辅酶A与二酰基甘油的羟基结合来合成TG的一种酶。目前已知有两种亚型——DGAT1和DGAT2。尽管它们的生化功能相似，但区别在于DGAT1主要在小肠和脂肪组织中表达，而DGAT2主要在肝脏和脂肪组织中表达。另外，在基因家族方面，DGAT1属于ACAT家族，而DGAT2属于MGAT家族。因此，预计它们在TG生物合成中的作用也不同。
[0004]包括动物研究在内的几项研究显示，DGAT2主要对体内TG的生物合成有贡献。与几乎不合成TG并由于皮肤层异常而在出生后不久死亡的DGAT2敲除小鼠不同，DGAT1敲除小鼠显示出TG水平的略微下降，并且小鼠的生存没有问题(Stone SJ等，2000.Nat.Genet.25:87
‑
90)。此外，作为通过在脂肪肝动物模型中使用反义寡核苷酸(ASO)降低DGAT1或DGAT2表达水平的结果，只有当DGAT2的量减少时脂肪肝症状才会得到缓解，并且肝脏中葡萄糖的产生速率才会显著降低(Choi CS等，2007.Hepatology.45:1366
‑
74)。
[0005]潜在的分子机制尚未被完全阐明，但据认为DGAT2的抑制导致多个参与脂质生产的蛋白质的编码基因的表达下调，所述蛋白质例如甾醇调节元件结合蛋白1c(SREBP1c)和硬脂酰辅酶A
‑
去饱和酶1(SCD1)。同时，据认为氧化途径由诸如肉毒碱棕榈酰基转移酶1(CPT1)的基因的增加所诱导。这种变化反过来导致肝脏DAG和TAG脂质水平的降低，从而改善肝脏中的胰岛素响应性。此外，DGAT2的抑制抑制肝脏VLDL TAG分泌并降低循环胆固醇水平。最后，血浆载脂蛋白B(APOB)水平受到抑制，这据认为是由在新合成的APOB蛋白的脂化中TAG的供应减少所造成的。也就是说，当DGAT2被抑制时，显示出对血糖控制和血浆胆固醇谱两者的有益效应，这意味着DGAT2的抑制可应用于代谢障碍的治疗。

技术实现思路

[0006]技术问题
[0007]本专利技术的一个目的是提供一种对二酰基甘油酰基转移酶2(DGAT2)显示出抑制活性的由式(1)表示的新的联芳基衍生物化合物。
[0008]本专利技术的另一个目的是提供一种制备所述联芳基衍生物化合物的方法。
[0009]本专利技术的另一个目的是提供一种包含所述联芳基衍生物化合物作为活性成分，用于治疗与DGAT2相关的代谢疾病的药物组合物及其制备方法。
[0010]本专利技术的又一个目的是提供一种在受试者中治疗与DGAT2相关的代谢疾病的方法，其中通过使用与常规化合物相比具有改进的物理和化学性质的联芳基衍生物化合物作为活性成分，提高了在疾病动物模型中的功效并提高了在所述受试者中的功效和服用方便性。
[0011]技术解决方案
[0012]为了实现上述目的，本专利技术提供了一种下式(1)的化合物或其可药用盐或异构体：
[0013][式(1)][0014][0015]其中
[0016]A、D和E各自独立地是CH或N；
[0017]R1是烷基、环烷基或卤代烷基；
[0018]R2是
‑
G
‑
J
‑
L；
[0019]其中G是
‑
C(＝O)
‑
或直接连键；
[0020]J是亚烷基、亚烯基、亚烷基
‑
亚芳基、亚烯基
‑
亚芳基、亚烷氧基
‑
亚芳基、亚芳基、亚杂芳基
‑
亚杂环烷基、亚杂芳基
‑
亚芳基或亚杂芳基
‑
氧基
‑
亚环烷基；
[0021]L是氢、卤素、氨基、硝基、羧基(
‑
COOH)、羧基烷基、羧基烷氧基、环烷基或芳基；
[0022]其中所述烷基、亚烷基、羧基烷基、羧基烷氧基或芳基任选地被选自羟基、卤素、烷基和烷氧基的一个或多个取代基取代；并且
[0023]所述亚杂环烷基或亚杂芳基包括一个或多个选自N、O和S的杂原子。
[0024]根据本专利技术的式(1)的化合物可以形成可药用盐。可药用盐可以包括从下述酸形成的酸加成盐：无机酸例如盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢溴酸和氢碘酸，有机酸例如酒石酸、甲酸、柠檬酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、葡萄糖酸、苯甲酸、乳酸、延胡索酸、马来酸和水杨酸，或磺酸例如甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸和对甲苯磺酸，所述酸形成包括可药用阴离子的无毒酸加成盐。此外，可药用羧酸盐包括与碱金属或碱土金属例如锂、钠、钾、钙和镁的盐，与氨基酸例如赖氨酸、精氨酸和胍的盐，有机盐例如二环己胺、N
‑
甲基
‑
D
‑
葡萄糖胺、三(羟甲基)甲基胺、二乙醇胺、胆碱和三乙胺。根据本专利技术的式(1)的化合物可以通过常规方法转变成它们的盐。
[0025]同时，由于根据本专利技术的式(1)的化合物可以具有不对称碳中心和不对称轴或平面，因此它们可以作为E
‑
或Z
‑
异构体、R
‑
或S
‑
异构体、外消旋混合物或非对映异构体混合物
和每种非对映异构体存在，这些都在本专利技术的范围之内。
[0026]在本文中，除非另有指明，否则术语“式(1)的化合物”用于指称所有式(1)的化合物，包括其可药用盐和异构体。
[0027]在本文中，使用下述为取代基定义的概念来定义式(1)的化合物。
[0028]术语“卤素”或“卤”意味着氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。
[0029]术语“烷基”或“亚烷基”意味着直链或支链烃类，可以包含单键、双键或叁键，并且优本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种下式(1)的化合物或其可药用盐或异构体：[式(1)]其中A、D和E各自独立地是CH或N；R1是烷基、环烷基或卤代烷基；R2是
‑
G
‑
J
‑
L；其中G是
‑
C(＝O)
‑
或直接连键；J是亚烷基、亚烯基、亚烷基
‑
亚芳基、亚烯基
‑
亚芳基、亚烷氧基
‑
亚芳基、亚芳基、亚杂芳基
‑
亚杂环烷基、亚杂芳基
‑
亚芳基或亚杂芳基
‑
氧基
‑
亚环烷基；L是氢、卤素、氨基、硝基、羧基(
‑
COOH)、羧基烷基、羧基烷氧基、环烷基或芳基；其中所述烷基、亚烷基、羧基烷基、羧基烷氧基或芳基任选地被选自羟基、卤素、烷基和烷氧基的一个或多个取代基取代；并且所述亚杂环烷基或亚杂芳基包括一个或多个选自N、O和S的杂原子。2.根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐或异构体，其中A、D和E各自独立地是CH或N；R1是C1‑
C7烷基、C3‑
C
10
环烷基或卤代
‑
C1‑
C7烷基；R2是
‑
G
‑
J
‑
L；其中G是
‑
C(＝O)
‑
或直接连键；J是C1‑
C7亚烷基、C2‑
C7亚烯基、C1‑
C7亚烷基
‑
C6‑
C
10
亚芳基、C2‑
C7亚烯基
‑
C6‑
C
10
亚芳基、C1‑
C7亚烷氧基
‑
C6‑
C
10
亚芳基、C6‑
C
10
亚芳基、5至12元亚杂芳基
‑
5至12元亚杂环烷基、5至12元亚杂芳基
‑
C6‑
C
10
亚芳基或5至12元亚杂芳基
‑
氧基
‑
C3‑
C
10
亚环烷基；L是氢、卤素、氨基、硝基、羧基、羧基
‑
C1‑
C7烷基、羧基
‑
C1‑
C7烷氧基、C3‑
C
10
环烷基或C6‑
C
10
芳基；其中所述烷基、亚烷基、羧基烷基、羧基烷氧基或芳基任选地被选自羟基、卤素、C1‑
C7烷基和C1‑
C7烷氧基的1至4个取代基取代；并且所述亚杂环烷基或亚杂芳基包括选自N、O和S的1至4个杂原子。3.根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐或异构体，其中所述化合物选自：N
‑
(6
‑
(5
‑
(2
‑
乙氧基苯氧基)吡啶
‑3‑
基)吡嗪
‑2‑
基)
‑3‑
苯基丙酰胺；2
‑
(4
‑
(2
‑
((6
‑
(5
‑
(2
‑
乙氧基苯氧基)吡啶
‑3‑
基)吡嗪
‑2‑
基)氨基)
‑2‑
酮基乙基)苯基)乙酸甲酯；2
‑
(4
‑
(2
‑
((6
‑
(5
‑
(2
‑
乙氧基苯氧基)吡啶
‑3‑
基)吡嗪
‑2‑
基)氨基)
‑2‑
酮基乙基)苯基)乙酸；2
‑
(4
‑
(3
‑
((6
‑
(5
‑
(2
‑
乙氧基苯氧基)吡啶
‑3‑
基)吡嗪
‑2‑
基)氨基)
‑3‑
酮基丙基)苯基)乙酸；
2
‑
(4
‑
(3
‑
((6
‑
(5
‑
(2
‑
乙氧基苯氧基)吡啶
‑3‑
基)吡嗪
‑2‑
基)氨基)
‑3‑
酮基丙基)苯基)
‑2‑
甲基丙酸甲酯；2
‑
(4
‑
(2
‑
((6
‑
(5
‑
(2
‑
乙氧基苯氧基)吡啶
‑3‑
基)吡嗪
‑2‑
基)氨基)
‑2‑
酮基乙基)苯基)
‑
2,2
‑
二氟乙酸乙酯；3
‑
(4
‑
(2
‑
((6
‑
(5
‑
(2
‑
乙氧基苯氧基)吡啶
‑3‑
基)吡嗪
‑2‑
基)氨基)
‑2‑
酮基乙基)苯基)
‑
2,2
‑
二甲基丙酸；(R)
‑1‑
(2
‑
((6
‑
(5
‑
(2
‑
乙氧基苯氧基)吡啶
‑3‑
基)吡嗪
‑2‑
基)氨基)嘧啶
‑4‑
基)哌啶
‑3‑
甲酸；3
‑
(3
‑
(6
‑
((6
‑
(5
‑
(2
‑
乙氧基苯氧基)吡啶
‑3‑
基)吡嗪
‑2‑
基)氨基)吡啶
‑2‑
基)苯基)
‑
2,2
‑
二甲基丙酸；N
‑
(6
‑
(3
‑
(2
‑
乙氧基苯氧基)苯基)吡嗪
‑2‑
基)
‑3‑
苯基丙酰胺；2
‑
(4
‑
(2
‑
((6
‑
(3
‑
(2
‑
乙氧基苯氧基)苯基)吡嗪
‑2‑
基)氨基)
‑2‑
酮基乙基)苯基)乙酸；2
‑
(4
‑
(3
‑
((6
‑
(3
‑
(2
‑
乙氧基苯氧基)苯基)吡嗪
‑2‑
基)氨基)
‑3‑
酮基丙基)苯基)乙酸；2
‑
(4
‑
(3
‑
((6
‑
(3
‑
(2
‑
乙氧基苯氧基)苯基)吡嗪
‑2‑
基)氨基)
‑3‑
酮基丙基)苯氧基)
‑2‑
甲基丙酸；2
‑
(4
‑
(2
‑
((6
‑
(3
‑
(2
‑
乙氧基苯氧基)苯基)吡嗪
‑2‑
基)氨基)
‑2‑
酮基乙基)苯基
‑
2,2
‑
二氟乙酸；3
‑
(4
‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：尹胜玄，朱显雨，徐烳，
申请(专利权)人：株式会社LG化学，
类型：发明
国别省市：