一种维格列汀的高效合成方法技术

本发明专利技术涉及一种维格列汀的高效合成方法，本方法以L-脯氨酰胺为原料，经过N-氯乙酰化和酰胺脱水，生成中间体(S)-1-(2-氯乙酰氯)吡咯烷-2-甲腈，(S)-1-(2-氯乙酰氯)吡咯烷-2-甲腈与3-氨基金刚烷醇在乙腈中，有机碱存在下缩合，得到目标产物维格列汀。本发明专利技术的合成方法操作仅需分离一个关键中间体，操作简便可行，高效，对环境较为友好，有利于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种维格列汀的高效合成方法
本专利技术涉及一种维格列汀的高效合成方法，属于化学合成领域。
技术介绍
维格列汀(Vildagliptin)，化学名称(S)-1-[[3-羟基-1-金刚烷胺)氨基]乙酰基]-2-氰基吡咯烷，结构式如Ⅰ所示。是诺华公司开发的新型口服降血糖药物，2008年获得欧洲药监局的批准上市。维格列汀是属于Ⅳ型二肽基肽酶(DPP-Ⅳ)抑制剂类口服降血糖药物，其作用机制是通过与DPP-Ⅳ结合形成复合物而抑制该酶的活性，在提高胰高血糖样肽Ⅰ(GLP-1)浓度、促使胰岛β细胞产生胰岛素的同时，降低胰高血糖素浓度，从而降低血糖。其单独使用或者与二甲双胍、胰岛素联合使用都有非常明显的降血糖作用，而且具备服用安全，耐受性好，不良反应少等诸多优点，因此是一个具有良好应用前景的糖尿病药物。化合物专利WO0034241首先报道了维格列汀的合成方法，以L-脯氨酰胺为原料，在碳酸钾和四氢呋喃体系下氯乙酰化，然后以三氟乙酸酐为脱水剂，将酰胺基团脱水成腈基。(S)-1-(2-氯乙酰氯)吡咯烷-2-甲腈与3-氨基金刚烷醇在碳酸钾和二氯甲烷体系中，制备维格列汀。粗品经柱层析纯化，得到精制品。唐文倩(化本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种维格列汀的高效合成方法，其特征在于，包括：步骤1：(S)‑1‑(2‑氯乙酰氯)吡咯烷‑2‑甲腈的制备：将100g 0.8772moL L‑脯氨酰胺、三乙胺和640g有机溶剂A混合，形成悬浊液，搅拌下降温至‑35‑‑25℃，向悬浊液中滴加氯乙酰氯，滴加完毕后‑35～‑15℃反应1h，得到(S)‑1‑(2‑氯乙酰氯)吡咯烷‑2‑甲酰胺悬浊液，其中，所述三乙胺与L‑辅氨酰胺的摩尔比为1:1.1‑1:1.3，所述氯乙酰氯与L‑辅氨酰胺的摩尔比为1:1.2‑1:1.4；将(S)‑1‑(2‑氯乙酰氯)吡咯烷‑2‑甲酰胺悬浊液升温至‑5‑20℃，不经分离，继续向体系中依次滴加N，N‑二甲基甲酰胺和三氯氧...

【技术特征摘要】
1.一种维格列汀的高效合成方法，其特征在于，包括：步骤1：(S)-1-(2-氯乙酰氯)吡咯烷-2-甲腈的制备：将100g0.8772moLL-脯氨酰胺、三乙胺和640g有机溶剂A混合，形成悬浊液，搅拌下降温至-35--25℃，向悬浊液中滴加氯乙酰氯，滴加完毕后-35～-15℃反应1h，得到(S)-1-(2-氯乙酰氯)吡咯烷-2-甲酰胺悬浊液，其中，所述三乙胺与L-脯氨酰胺的摩尔比为1:1.1-1:1.3，所述氯乙酰氯与L-脯氨酰胺的摩尔比为1:1.2-1:1.4；将(S)-1-(2-氯乙酰氯)吡咯烷-2-甲酰胺悬浊液升温至-5-20℃，不经分离，继续向体系中依次滴加N，N-二甲基甲酰胺和三氯氧磷，-5～20℃反应2h后加700g水淬灭反应，分液，水层用350g有机溶剂A萃取两次，合并有机相，水洗，脱溶剂，得到油状物，向油状物中加入200g有机溶剂B重结晶，得到(S)-1-(2-氯乙酰氯)吡咯烷-2-甲腈，其中，所述N，N-二甲基甲酰胺与L-脯氨酰胺的摩尔比为1:2-1:2.5，所述三氯氧磷与L-脯氨酰胺的摩尔比为1:1.1-1:1.3；步骤2：维格列汀的制备：在反应器中加入3-氨基金刚烷醇、碘化钾、有机碱和480g乙腈，加热至...

【专利技术属性】
技术研发人员：李忠，郝宇，孙宝佳，林培森，相龙明，刘志刚，
申请(专利权)人：烟台万润药业有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37