一种维达列汀中间体的合成方法技术

本发明专利技术属于有机合成技术领域，具体涉及一种维达列汀重要中间体（S）-1-（2-氯乙酰基）吡咯烷-2-甲氰的合成方法。本方法不分离反应过程中的中间体，减少了工作量，易于操作。用二碳酸二叔丁酯作为酰胺的缩合剂，降低了生产成本，使用POCl3作为脱水缩合剂，提高了反应产率。

【技术实现步骤摘要】
【专利摘要】本专利技术属于有机合成
，具体涉及一种维达列汀重要中间体（S）-1-（2-氯乙酰基）吡咯烷-2-甲氰的合成方法。本方法不分离反应过程中的中间体，减少了工作量，易于操作。用二碳酸二叔丁酯作为酰胺的缩合剂，降低了生产成本，使用POCl3作为脱水缩合剂，提高了反应产率。【专利说明】
本专利技术属于有机合成
，具体涉及一种维达列汀重要中间体(S)-1- (2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲氰的合成方法。
技术介绍
糖尿病是一组由于胰岛素分泌缺陷和/或胰岛素作用障碍所致的以高血糖为特征的代谢性疾病。持续高血糖与长期代谢紊乱等可导致全身组织器官，特别是眼、肾、心血管及神经系统的损害及其功能障碍和衰竭。严重者可引起失水，电解质紊乱和酸碱平衡失调等急性并发症酮症酸中毒和高渗昏迷。根据国际糖尿病联合会最新数据显示，目前全球有3.82亿糖尿病患者，预计到2035年，患病总人数将超过5.9亿。维达列汀是一种口服有效的特异性二肽基肽酶IV (DPP-1V)抑制剂，能增强胰高血糖肽-1 (GLP-1)活性和降低2型糖尿病患者的高血糖症状。在己上市的DPP-1V抑制剂中，维达列汀治疗糖尿病效果显著并且副作用少，估计未来会被广大糖尿病患者所接受，市场需求量大，所以研究维达列汀的制备工艺具有重大意义。合成维达列汀的关键中间体之一为(S)-1- (2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲氰，所以成功合成该中间 体至关重要。文献报道的(S)-1- (2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲氰的合成方法是L-脯氨酰胺为原料，经与三氟酸酐、二氯亚砜等反应后纯化制得。其中L-脯氨酰胺价格较高，用三氟酸酐、二氯亚砜反应成本较高、产物中间体分离纯化，操作繁琐。如何提高工业化大生产的可行性，减少生产操作的繁琐性，降低生产成本，是目前主要的研究方向。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服现有技术的上述缺点，提供一种反应步骤少，操作简单，收率闻的(S) -1- (2-氯乙酰基)吡咯烧-2-甲氰的合成方法。具体的，一种(S)-1- (2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲氰的合成工艺，其包括以下步骤: 将L-脯氨酸加入四氢呋喃中，缓慢滴加氯乙酰氯，回流反应2~3h，薄层板监控，反应完毕后浓缩干，冰箱放置析晶，抽滤，取晶体，加入四氢呋喃、缩合剂、铵盐，搅拌，当出现白色的浑浊液时，加入吡啶，然后在室温搅拌3飞h，薄层板监控，反应完后，向反应液中加入水和有机溶剂。倒入分液漏斗中，收集有机层。水层再用有机溶剂萃取，合并有机层，收集滤液，然后除去溶剂，加入二氯甲烷，并于冷却至0°C时缓慢滴加脱水剂。滴加完毕，继续搅拌反应f 3h，温度控制在(T10°C之间，反应结束后倾入冰水中，碱液调pH8、，加入有机溶剂萃取，收集有机层，水层用有机溶剂萃取2次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，重结晶得白色粉末，即为(S) -1- (2-氯乙酸基)吡咯烧~2~甲氰。在上述制备方法中氯乙酰氯与L-脯氨酸的摩尔比为1.5^2:1 ;薄层板监控反应进度的展开剂分别为二氯甲烷和甲醇(5:2)的混合溶液，3%的茚三酮丙酮溶液显色和95%二氯甲烷和5%甲醇的混合溶剂；萃取所用的有机溶剂为乙酸乙酯；缩合剂为二碳酸二叔丁酯；脱水剂为三氯氧磷。本专利技术的优点: 1、过量的氯乙酰氯有利于反应的进行，浓缩完后抽滤，过量的氯乙酰氯可以重复利用； 2、不分离反应过程中的中间体，减少了工作量，易于操作； 3、用二碳酸二叔丁酯作为酰胺的缩合剂，降低了生产成本； 4、温和条件反应，避免手性构型转化生产副产物。【具体实施方式】 实施例1: 在250ml反应瓶中加入20.0g L-脯氨酸，然后再加入100ml四氢呋喃。边搅拌边滴加30ml氯乙酰氯。滴加完毕后在室温条件下搅拌4h。反应用薄层板监控。反应完毕，加入40ml蒸馏水继续搅拌20min。搅拌完毕后把100ml乙酸乙醋和60ml蒸馏水加入反应液中。然后倒入分液漏斗中，静置，收集有机层。水层再用200ml乙酸乙醋分两次萃取。合并有机层，加入无水硫酸钠干燥20h。干燥完后旋蒸掉有机溶剂,油状物重28g,加入320ml四氢呋喃、48g 二碳酸二叔丁酯、128g碳酸氢铵,搅拌，当出现白色的浑池液时,加入8ml吡唳,然后在室温揽祥5h。反应用薄层板监控。反应完后，向反应液中加入320ml蒸懼水和640ml乙酸乙酯。倒入分液漏斗中，收集有机层。水层再用500ml乙酸乙酯分2次萃取，合并有机层，然后用160ml饱和食盐水洗涤一次,再用无水硫酸钠干燥20h。干燥完后,收集滤液,然后旋蒸除去溶剂得油状物14g，加入二氯甲烷50ml，冰浴冷却至0°C，缓慢滴加P0Cl324ml。滴加完毕，继续搅拌反应3h，温度控制在(T10°C之间，反应用薄层板监控，反应结束后倾入冰水中，饱和碳酸氢钠调pH8、，加入50ml乙酸乙酯萃取，收集有机层，水层用100ml乙酸乙酯萃取2次，合并有机层，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥20h，抽滤，浓缩，用正己烷重结晶得白色粉末13g，即为(S) -1- (2-氯乙酰基)吡咯烧-2-甲氰。实施例2: 在500ml反应瓶中加入40.0g L-脯氨酸，然后再加入200ml四氢呋喃。边搅拌边滴加60ml氯乙酰氯。滴加完毕后在室温条件下搅拌4h。反应用薄层板监控。反应完毕，加入40ml蒸馏水继续搅拌20min。搅拌完毕后把200ml乙酸乙醋和120ml蒸馏水加入反应液中。然后倒入分液漏斗中，静置，收集有机层。水层再用400ml乙酸乙醋分两次萃取。合并有机层，加入无水硫酸钠干燥20h。干燥完后旋蒸掉有机溶剂,油状物重55g,加入640ml四氢呋喃、96g 二碳酸二叔丁酯、256g碳酸氢铵,搅拌，当出现白色的浑池液时,加入16ml吡唳,然后在室温揽祥5h。反应用薄层板监控。反应完后，向反应液中加入640ml蒸懼水和1280ml乙酸乙酯。倒入分液漏斗中，收集有机层。水层再用1000ml乙酸乙酯分2次萃取，合并有机层，然后用320ml饱和食盐水洗涤一次,再用无水硫酸钠干燥20h。干燥完后，收集滤液,然后旋蒸除去溶剂得油状物27g，加入二氯甲烷100ml，冰浴冷却至0°C，缓慢滴加P0Cl348ml。滴加完毕，继续搅拌反应3h，温度控制在(T10°C之间，反应用薄层板监控，反应结束后倾入冰水中，饱和碳酸氢钠调pH8、，加入100ml乙酸乙酯萃取，收集有机层，水层用200ml乙酸乙酯萃取2次，合并有机层，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥20h，抽滤，浓缩，用正己烷重结晶得白色粉末25g，即为(S) -1- (2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲氰。【权利要求】1.一种(S)-1- (2-氯乙酸基)吡咯烧-2-甲氰的合成工艺,其特征是将L-脑氨酸加入四氢呋喃中，缓慢滴加氯乙酰氯，回流反应2~3h，薄层板监控，反应完毕后加入水、有机溶剂，取有机层，水层用有机溶剂再萃取，合并有机层，浓缩干，加入四氢呋喃、缩合剂、铵盐，搅拌，当出现白色的浑浊液时，加入吡啶，然后在室温搅拌:T5h，薄层板监控，反应完后，向反应液中加入水和有机溶剂；倒入分液漏斗中，收集有机层；水层再用有机溶剂萃取，合并有机层，收集滤液，然后除去溶剂，加入二氯甲烷，并于冷却至(T5°C，缓慢滴加脱水剂；滴加本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种（S）?1?（2?氯乙酰基）吡咯烷?2?甲氰的合成工艺，其特征是将L?脯氨酸加入四氢呋喃中，缓慢滴加氯乙酰氯，回流反应2~3h，薄层板监控，反应完毕后加入水、有机溶剂，取有机层，水层用有机溶剂再萃取，合并有机层，浓缩干，加入四氢呋喃、缩合剂、铵盐，搅拌，当出现白色的浑浊液时，加入吡啶，然后在室温搅拌3~5h，薄层板监控，反应完后，向反应液中加入水和有机溶剂；倒入分液漏斗中，收集有机层；水层再用有机溶剂萃取，合并有机层，收集滤液，然后除去溶剂，加入二氯甲烷，并于冷却至0~5℃，缓慢滴加脱水剂；滴加完毕，继续搅拌反应1~3h，温度控制在0~5℃之间，反应结束后倾入冰水中，碱液调pH8~9，加入有机溶剂萃取，收集有机层，水层用有机溶剂萃取2次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，重结晶得白色粉末，即为（S）?1?（2?氯乙酰基）吡咯烷?2?甲氰。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：彭学东，张梅，赵金召，陈晓龙，
申请(专利权)人：张家港威胜生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：