一种西他列汀及其盐的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种西他列汀及其盐的合成方法，以2,4,5-三氟苯乙酸为起始原料，经过酯化、还原、氧化和Witting反应后，得到4-（2,4,5-三氟苯基）-2-丁烯乙酯，或经过还原、氧化和Witting反应后，得到4-（2,4,5-三氟苯基）-2-丁烯乙酯。然后在丁基锂或六甲基二硅氮烷钠作用下，与手性胺进行氢胺化反应，构筑手性氢胺化产物，再经过酯水解、缩合、氢化三步反应得到西他列汀。该西他列汀的合成方法的原料价廉易得，步骤较少，操作容易，可以有效地降低成本。该方法可以得到高纯度的西他列汀，经成盐后得到的磷酸西他列汀HPLC纯度和ee值都在99%以上，可以应用于医药领域。

【技术实现步骤摘要】
一种西他列汀及其盐的合成方法
本专利技术属于药物合成领域，具体涉及一种西他列汀及其盐的合成方法。
技术介绍
7-[(3R)-3-氨基-1-氧-4-(2,4,5-三氟苯基)丁基]-5,6,7,8-四氢-3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪，又称为西他列汀(结构如式(Ⅰ)所示)，是由美国默克公司研发的一种新型抗Ⅱ型糖尿病药物，2006年10月被美国FDA批准上市，是第一个用于治疗Ⅱ型糖尿病的二肽基肽酶-Ⅳ(DPP-Ⅳ)抑制剂类药物，常以磷酸盐形式入药。西他列汀能提高血浆中的GLP-1、GIP的活性，轻度增加其含量并能减弱GLP-1代谢物的拮抗作用，同时，西他列汀刺激胰岛素分泌具有血糖依赖性，故能大大降低传统口服降糖药低血糖副作用的发生率。已公开的西他列汀的制备方法主要有两种，第一种方法以2,4,5-三氟苯乙酸作为起始原料，与丙二酸环(亚)异丙酯发生缩合反应，得到的缩合产物继续和另外一个侧链中间体发生胺解反应，得到的胺解产物在氨水和醋酸铵的作用下羰基被转化成亚胺，最后用Rh(cod)2OTf和手性配体R,S-t-BuJosiphos进行不对称氢化得到西他列汀(具体可见WO2005030127，WO2006081151,WO2005020920)。该方法的优点是反应步骤较少，但是最后要用到昂贵的铑催化剂以及手性配体，成本较高。其反应路线如下式所示：第二种方法同样以2,4,5-三氟苯乙酸和丙二酸环(亚)异丙酯作为起始原料，不同的是得到的缩合产物先与手性α-苯乙胺反应构筑手性胺中间体，再经过多步反应，最后用钯/碳氢化脱苄得到目标产物(具体可见WO2004085661，WO20040876)。该方法的优点是不需要使用昂贵的手性配体，但是中间需要用铂碳氢化，铂碳极易燃而且该步收率较低。其反应路线如下式所示：
技术实现思路
本专利技术提供了一种西他列汀及其盐的合成方法，该合成方法收率高，并且避免了昂贵的Rh催化剂的使用，成本较低。一种西他列汀的合成方法，包括如下步骤：(1)2,4,5-三氟苯乙酸或2,4,5-三氟苯乙酸的酯在还原剂的作用下发生还原反应得到2,4,5-三氟苯乙醇；其中，所述的2,4,5-三氟苯乙酸的酯通过2,4,5-三氟苯乙酸与C1～C3烷基醇的酯化反应制备得到；(2)步骤(1)得到的2,4,5-三氟苯乙醇在氧化剂的作用下发生氧化反应得到2,4,5-三氟苯乙醛；(3)步骤(2)得到的2,4,5-三氟苯乙醛与乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦发生第一Wittig反应，得到(E)-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-2-烯酸乙酯；(4)步骤(3)得到的(E)-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-2-烯酸乙酯与(R)-(+)-N-苄基-1-苯乙胺发生氢胺化反应，得到氢胺化产物；(5)步骤(4)得到的氢胺化反应在酸性条件下进行酯水解反应，得到的水解中间体与3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪在有机碱和酰氯存在的条件下，发生酰胺化反应得到酰胺化产物；(6)步骤(5)得到的酰胺化产物在催化剂和氢气的作用下发生脱苄反应，生成西他列汀。上述步骤的反应式如下：本专利技术以2,4,5-三氟苯乙酸作为起始原料，经过酯化、还原、氧化和Wittig反应后，或者经过还原、氧化和Wittig反应后，得到(E)-4-(2,4,5-三氟苯基)-2-丁烯乙酯，然后在丁基锂或六甲基二硅氮烷钠的作用下，与手性胺进行氢胺化反应，构筑手性氢胺化产物，再经过酯水解、缩合、脱保护三步反应得到西他列汀。该路线各步反应收率较高，后处理简单，基本上不需要经过特别的纯化步骤，尤其是步骤(3)中，使用乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦作为反应的试剂，避免了一般wittig反应中强碱或者格氏试剂的使用，可以多步连续进行，操作简便，而且不需要使用昂贵的催化剂，降低了反应成本。步骤(1)中，当以2,4,5-三氟苯乙酸的酯为还原反应的原料时，所述的酯化反应中C1～C3烷基醇优选为甲醇，此时，既便于酯化反应的发生，又便于后续还原反应的脱除形成相应的醛。所述的醇的用量为过量，一般直接作为溶剂使用。步骤(1)中，所述的酯化反应在催化量的浓硫酸的作用下进行，反应温度为60～100℃，反应时间为2～10小时。步骤(1)中，当以2,4,5-三氟苯乙酸的酯为还原反应的原料时，酯化反应和还原反应的溶剂不同，所述的酯化反应完成之后，采用如下处理方式：首先用旋转蒸发器蒸除醇，然后加入二氯甲烷，碱洗、水洗得到的有机相进一步用旋转蒸发器蒸干得到2,4,5-三氟苯乙酸的酯进行后续反应。步骤(1)中，还原反应的原料不同时，合适的还原剂也不同，作为优选，步骤(1)的还原反应中，所述的2,4,5-三氟苯乙酸的酯所用的还原剂为二异丁基氢化铝；所述的2,4,5-三氟苯乙酸所用的还原剂为硼烷。作为进一步的优选，以摩尔量计，所述的还原剂：2,4,5-三氟苯乙酸(或2,4,5-三氟苯乙酸的酯)＝2～2.4：1。步骤(1)中，所述的还原反应的溶剂为醚类溶剂，优选为四氢呋喃，反应一般在室温下进行，反应时间为10～20小时，反应能够进行完全。步骤(2)中，所述的氧化剂优选为邻碘酰苯甲酸或活性二氧化锰，采用该氧化剂能够有效地避免产物的过度氧化，提高产物的收率。所述的氧化剂不易过量太多，以避免过度氧化的发生，以摩尔量计，所述的氧化剂：2,4,5-三氟苯乙醇＝1.0～1.1：1。步骤(2)中，不同的氧化剂在不同的溶剂中反应效率有所不同，作为优选，所述的氧化剂为邻碘酰苯甲酸时，所述的氧化反应的溶剂为乙腈；所述的氧化剂为活性二氧化锰时，所述的氧化反应的溶剂为乙腈、二氯甲烷、甲苯或乙酸乙酯。溶剂的用量无特别严格的要求，能将反应物充分溶解即可；反应在溶剂的回流温度下进行，反应时间为1～5小时。步骤(3)中，所述的第一Wittig反应的溶剂为醚类溶剂，优选为四氢呋喃、二氧六环或者2-甲基四氢呋喃，最优选为四氢呋喃，在四氢呋喃中进行时，反应效率最高。步骤(3)中，通过采用特殊的Wittig试剂，避免了格氏试剂的使用，简化了操作步骤。步骤(3)中，所述的第一Wittig反应的温度为0～30℃，优选为室温。步骤(4)中，所述的氢胺化反应在正丁基锂或六甲基二硅氮烷钠的作用下进行；作为优选，所述的氢胺化反应的操作过程如下：在-45～-35℃温度下，所述的(R)-(+)-N-苄基-1-苯乙胺与正丁基锂或六甲基二硅氮烷钠反应0.5～1h得到反应液，然后将所述的(E)-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-2-烯酸乙酯加入到所述反应液中反应1～5h，完成氢胺化反应。步骤(4)中，作为优选，以摩尔量计，所述的(E)-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-2-烯酸乙酯：正丁基锂(或六甲基二硅氮烷钠)：(R)-(+)-N-苄基-1-苯乙胺＝1：2～4：2～4。步骤(5)中，所述的酯水解反应在盐酸水溶液中进行，盐酸的浓度为1～3N，该浓度范围能够保证酯水解反应的顺利进行，并且副反应少。步骤(5)中，所述的酯水解的反应温度为60～100℃。步骤(5)中，所述的有机碱优选为三乙胺或N，N-二异丙基乙胺，所述的酰氯优选为三甲基乙酰氯，此时，酰胺化反应的效率高，副反应少。步骤(5)中，所述的酰胺化反应的温度为0～30℃，优选为室温。步骤(本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种西他列汀的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：（1）2,4,5?三氟苯乙酸或2,4,5?三氟苯乙酸的酯在还原剂的作用下发生还原反应得到2,4,5?三氟苯乙醇;其中，所述的2,4,5?三氟苯乙酸的酯通过2,4,5?三氟苯乙酸与C1～C3烷基醇的酯化反应制备得到；（2）步骤（1）得到的2,4,5?三氟苯乙醇在氧化剂的作用下发生氧化反应得到2,4,5?三氟苯乙醛；（3）步骤（2）得到的2,4,5?三氟苯乙醛与乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦发生第一Wittig反应，得到(E)?4?(2,4,5?三氟苯基)?丁?2?烯酸乙酯；（4）步骤（3）得到的(E)?4?(2,4,5?三氟苯基)?丁?2?烯酸乙酯与(R)?(+)?N?苄基?1?苯乙胺发生氢胺化反应，得到氢胺化产物；（5）步骤（4）得到的氢胺化反应在酸性条件下进行酯水解反应，得到的水解中间体与3?(三氟甲基)?5,6,7,8?四氢?[1,2,4]三唑并[4,3?a]吡嗪在有机碱和酰氯存在的条件下，发生酰胺化反应得到酰胺化产物；（6）步骤（5）得到的酰胺化产物在催化剂和氢气的作用下发生脱苄反应，生成所述的西他列汀。

【技术特征摘要】
1.一种西他列汀的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)2,4,5-三氟苯乙酸或2,4,5-三氟苯乙酸的酯在还原剂的作用下发生还原反应得到2,4,5-三氟苯乙醇；其中，所述的2,4,5-三氟苯乙酸的酯通过2,4,5-三氟苯乙酸与C1～C3烷基醇的酯化反应制备得到；所述的2,4,5-三氟苯乙酸的酯所用的还原剂为二异丁基氢化铝；所述的2,4,5-三氟苯乙酸所用的还原剂为硼烷；(2)步骤(1)得到的2,4,5-三氟苯乙醇在氧化剂的作用下发生氧化反应得到2,4,5-三氟苯乙醛；(3)步骤(2)得到的2,4,5-三氟苯乙醛与乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦发生第一Wittig反应，得到(E)-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-2-烯酸乙酯；所述的第一Wittig反应的溶剂为醚类溶剂；(4)步骤(3)得到的(E)-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-2-烯酸乙酯与(R)-(+)-N-苄基-1-苯乙胺发生氢胺化反应，得到氢胺化产物；所述的氢胺化反应的操作过程如下：在-45～-35℃温度下，所述的(R)-(+)-N-苄基-1-苯乙胺与正丁基锂或六甲基二硅氮烷钠反应0.5～1h得到反应液，然后将所述的(E)-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-2-烯酸乙酯加入到所述反应液中反应1～5h，完成氢胺化反应；以摩尔量计，所述的(E)-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-2-烯酸乙酯：正丁基锂或六甲基二硅氮烷钠：(R)-(+)...

【专利技术属性】
技术研发人员：张玉红，姚金忠，钱洪胜，林聪，鲁国斌，唐家兴，沈创，
申请(专利权)人：浙江新和成股份有限公司，浙江大学，
类型：发明
国别省市：