西他列汀的权宜合成制造技术

本发明专利技术公开了新型中间体作为制备西他列汀的中间体。还公开了使用所述中间体制备西他列汀的新型合成方法。该方法包括以下步骤：A1）提供中间体化合物，和A2）使中间体化合物与迈克尔供体反应以获得中间体化合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】优先权本申请要求2014年2月5日提交的题为“ExpedientsynthesisofSitagliptin”的美国临时申请系列号61/936,291的优先权。该申请的内容经此引用以其全文并入本文。专利
本专利技术提供新型中间体及它们在(R)-3-氨基-1-(3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-基)-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-1-酮（西他列汀）的制备中的用途。此外，本专利技术提供了制备西他列汀的方法和可用于例如II型糖尿病治疗的相关化合物。专利技术背景((R)-3-氨基-1-(3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-基)-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-1-酮是一种二肽基肽酶-4（DPP-IV）酶调节剂，并可用于2型糖尿病治疗。该化合物也称为西他列汀。西他列汀还以其酸式盐形式存在。西他列汀的盐具有下列化学结构：。西他列汀的磷酸盐具有下列化学结构：。在一个特定实施方案中，西他列汀是西他列汀的磷酸盐的一水合物，并具有下列化学结构：。西他列汀单独或与其它口服抗高血糖药（如二甲双胍或噻唑烷二酮）结合用于治疗II型糖尿病。这种药物的益处在于其在控制血糖值方面较低的副作用（例如较少低血糖症、较少体重增加）。西他列汀起作用以竞争性抑制酶二肽基肽酶4（DPP-4）。这种酶分解肠促胰岛素GLP-1和GIP——响应进餐而释放的消化道激素（JClinPharmacol46(8):876–86）。通过预防GLP-1和GIP失活，GLP-1和GIP能够增强胰岛素的分泌和抑制胰腺释放胰高血糖素。这驱使血糖水平趋于正常。当血糖水平接近正常时，释放的胰岛素和抑制的胰高血糖素的量减退，由此倾向于防止采用某些其它口服降血糖药所观察到的“超调（overshoot）”和随后的低血糖（低血糖症）（Wikipedia）。国际申请公开号WO2003/004498和美国专利号6,699,871描述了使用西他列汀和类似物，以及其组合物。合成西他列汀的几种方法是已知的。例如，国际申请公开WO2004/085661公开了使用S-苯基甘氨酸酰胺作为手性助剂制备西他列汀。国际申请公开号WO2004/087650公开了使用手性苄氧基氮杂环丁酮作为中间体来制备西他列汀。国际申请公开号WO2004/085378、WO2005/097733和WO2006/081151公开了制备西他列汀，其涉及在特定催化剂的存在下对映选择性还原中间体手性烯胺。国际申请公开号WO2009/085990公开了使用各种手性助剂制备西他列汀，如手性拆分剂。虽然这些方法可用于制备西他列汀，但仍期望替代制备方法，特别是用于规模生产的制备方法。本申请中任何参考文献的引用不应解释为承认该参考文献是本申请的现有技术。专利技术概述本文中描述了新型中间体，及其在西他列汀的制备中的用途。因此，在本专利技术的一个方面，提供新型中间体作为可用于制备西他列汀及其可药用盐的合成子。在特定方面，本专利技术提供了制备式I的中间体化合物的方法：或其盐；其中各个R1和R2独立地为H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳氧基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂环烷基或取代或未取代的环烷基、-C(O)-R3、-C(O)-OR3、-O-C(O)-R3、-S(O)2-R3、-Si(R3)3和-O-Si(R3)3；各R3独立地选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的苄基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基以及取代或未取代的杂芳基；或R1和R2连接在一起形成杂环；并且波纹键代表该化合物为R-、S-或外消旋形式；其中该方法包括以下步骤：A1）提供式II的中间体化合物：A2）使式II的中间体化合物与式III的迈克尔供体反应：其中R1和R2如上所述；以获得式I的中间体化合物。在另一方面，本专利技术提供用于制备式IV的西他列汀的可药用盐，或其溶剂合物或多晶型物的立体选择性方法：其中HX是可药用酸；所述方法包括以下步骤：B1）使式II的化合物或其异构体：与式III的迈克尔供体反应：其中各个R1和R2为H；或R1为H，且R2为叔丁基、1,1,1-三苯基甲基或-C(O)-O-t-Bu；以形成根据式Va和Vb的异构体的混合物：B2）从异构体的混合物中分离式Vb的化合物；B3）使式Vb的化合物与HX反应以产生式IV的西他列汀的可药用盐，或其溶剂合物或多晶型物。在一个实施方案中，R1和R2如式I的上下文中所述。在又一方面，本专利技术提供用于制备式IV的西他列汀的可药用盐，或其溶剂合物或多晶型物的立体选择性方法：其中HX是可药用酸；所述方法包括以下步骤：C1）使式II的化合物或其异构体：与式III的迈克尔供体反应：其中R1为H，且R2为取代或未取代的苄基、-C(O)O-苄基、CH(Me)-Ph、-CH(Me)-萘-2-基或-CH(Ph)-C(O)OR4a、-CH(Ph)-C(O)NR4aR4b；各个R4a和R4b独立地为H、取代或未取代的烷基、苄基、或取代或未取代的环烷基；或R1和R2连接在一起形成杂环；并且Ph为取代或未取代的苯基；以形成根据式Va和Vb的异构体的混合物：C2）从异构体的混合物中分离式Vb的化合物；C3）使式Vb的化合物与HX反应以获得式VI的盐：C4）氢解式VI的化合物或其溶剂合物或多晶型物；以产生式IV的西他列汀的可药用盐或其溶剂合物或多晶型物。在一个特定方面，本专利技术提供根据式XI的化合物：或其溶剂合物、多晶型物、可药用盐或异构体；其中各个R4a和R4b独立地为H、取代或未取代的烷基、苄基、或取代或未取代的环烷基；或R4a和R4b连接在一起形成杂环；Ph为取代或未取代的苯基；条件是当R4a和R4b各自为H时；则该化合物为酸加成盐形式。在另一特定方面，本专利技术提供根据式XVIa或XVIb的化合物：或其溶剂合物、多晶型物、可药用盐或异构体；Ph为取代或未取代的苯基，R5为取代的甲基、取代或未取代的C2-C6烷基或-COOR4a；并且R4a如对于式XI所述那样；或Ph为取代的苯基，且R5为Me。在附加的方面，提供了用于合成本文中所述的化合物的方法，以及本文中描述的代表性合成方案与途径。由随后详细描述的考虑，其它目的和优点将对于本领域技术人员而言变得显现。专利技术详述定义下面的术语意在具有下文所呈现的含义并可用于理解本说明书和本专利技术的预期范围。当描述本专利技术（其可以包括化合物、含有此类化合物的药物组合物以及使用此类化合物和组合物的方法）时，除非另行说明，下列术语如果存在的话具有以下含义。还应当理解，当在本文中描述时，任何下文定义的部分可以被各种取代基取代，并且各自的定义意在包括在它们如下所述的范围内的此类取代的部分。除非另行说明，术语“取代的”如下文中所定义那样。应当进一步理解，术语“基”和“基团”在本文中使用时可以互换考虑。冠词“一个”和“一种”在本文中可用于指一个/一种或超过一个/一种（即至少一个/一种）该冠词的语法对象。例如“一种类似物”指的是一种类似物或超过一种类似物。“酰基”或“烷酰基”是指基团-C(O)R20，其中R20为氢、C1-C8烷基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基甲基、4-10本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备式I的中间体化合物：或其盐的方法；其中各个R1和R2独立地为H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳氧基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂环烷基或取代或未取代的环烷基、‑C(O)‑R3、‑C(O)‑OR3、‑O‑C(O)‑R3、‑S(O)2‑R3、‑Si(R3)3和‑O‑Si(R3)3；各个R3独立地选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的苄基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基；或R1和R2连接在一起形成杂环；并且波纹键代表所述化合物为R‑、S‑或外消旋形式；其中所述方法包括以下步骤：A1）提供式II的中间体化合物：A2）使式II的中间体化合物与式III的迈克尔供体反应：其中R1和R2如对于式I所述；以获得式I的中间体化合物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.02.05 US 61/9362911.制备式I的中间体化合物：或其盐的方法；其中各个R1和R2独立地为H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳氧基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂环烷基或取代或未取代的环烷基、-C(O)-R3、-C(O)-OR3、-O-C(O)-R3、-S(O)2-R3、-Si(R3)3和-O-Si(R3)3；各个R3独立地选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的苄基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基；或R1和R2连接在一起形成杂环；并且波纹键代表所述化合物为R-、S-或外消旋形式；其中所述方法包括以下步骤：A1）提供式II的中间体化合物：A2）使式II的中间体化合物与式III的迈克尔供体反应：其中R1和R2如对于式I所述；以获得式I的中间体化合物。2.权利要求1的方法，其中各个R1和R2为H。3.权利要求1的方法，其中各个R1和R2为H、Me、苄基、-C(O)-O-苄基、-C(O)-O-t-Bu、-Si(Me)3、-CH(Me)-Ph或-CH(Me)-萘基。4.权利要求1的方法，其中R1为H；并且R2为叔丁基、取代或未取代的苄基、-CH(Me)-Ph、-CH(Me)-萘-2-基或取代或未取代的苯基。5.权利要求1的方法，其中R1为H；并且R2为4-甲氧基苯基。6.权利要求1的方法，其中R1为H；并且R2为甲氧基、苄氧基、苯氧基或甲硅烷氧基。7.权利要求1的方法，其中R1为H；并且R2为甲苯磺酰氧基[-S(O)2-(4-甲基苯基)]。8.权利要求1的方法，其中R1为H；并且R2为-C(O)-O-苄基或-C(O)-O-t-Bu。9.权利要求1的方法，其中所述迈克尔供体选自氨、二甲胺、氨基甲酸叔丁酯、O-甲基羟胺、苄胺、对甲氧基苄胺、3,4-二甲氧基苄胺、对甲氧基苯胺、包括甲苯磺酰亚胺、氨基甲酸苄酯、二苄胺、萘胺、O-苄基羟胺、O-苯基羟胺、二苯甲基胺、甲基苯基胺、N-z-甲基苄胺、N-苄基-1-苯乙胺、六甲基二硅氮烷、双(三甲基甲硅烷基)酰胺钾、双(三甲基甲硅烷基)酰胺钠、双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂、1,1,3,3-四甲基二硅氮烷、1,1,3,3-四甲基-1,3-二苯基硅氮烷、O-(三甲基甲硅烷基)羟胺、(S)-1-(萘-2-基)乙胺、(R)-1-(萘-2-基)乙胺和N,O-双(三甲基甲硅烷基)羟胺。10.权利要求1的方法，其中迈克尔试剂以相对于式XI的化合物为1.01至3.0当量、1.1至2.0当量或1.2至1.7当量的量存在。11.权利要求1的方法，其中步骤A2）在不存在溶剂的情况下发生。12.权利要求1的方法，其中步骤A2）在溶剂的存在下发生。13.权利要求1的方法，其中步骤A2）在溶剂中发生，所述溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、乙酸乙酯、丙酮、甲乙酮、二乙醚、四氢呋喃、N-甲基吡咯烷酮、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜及其组合。14.权利要求1的方法，其中步骤A2）在质子溶剂中发生。15.权利要求1的方法，其中步骤A2）在质子溶剂中发生，所述质子溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、三氟乙醇、六氟-2-丙醇、戊醇及其组合。16.权利要求1的方法，其中步骤A2）在水中发生。17.权利要求1的方法，其中步骤A2）在迈克尔反应或迈克尔加成条件下发生。18.权利要求1的方法，其中步骤A2）发生1至100小时、5至50小时或6至48小时。19.权利要求1的方法，其中步骤A2）在50℃至100℃、60℃至90℃、60℃至80℃、60℃至70℃或大约60℃下发生。20.权利要求1的方法，其中步骤A2）在大约20℃至80℃下发生。21.权利要求1的方法，其中步骤A2）在不存在催化剂的情况下发生。22.权利要求1的方法，其中步骤A2）在催化剂的存在下发生。23.权利要求1的方法，其中步骤A2）在催化剂的存在下发生；并且所述催化剂是过渡金属催化剂。24.权利要求1的方法，其中步骤A2）在催化剂的存在下发生；并且所述催化剂选自铜化合物、铟化合物、铁化合物、锰化合物、铈化合物、铋化合物、钪化合物、镱化合物、钇化合物、锡化合物和钒化合物，在一个特定实施方案中，所述催化剂选自乙酸铜(I)、三氟甲磺酸铜(II)、溴化铜(II)、氯化铟(III)、三氟甲磺酸钪(III)、氯化铁(III)和乙酰丙酮钒(III)。25.权利要求1的方法，其中所述催化剂以相对于式II的化合物为2-25摩尔%、4-20摩尔%或8-15摩尔%的量存在。26.权利要求1的方法，其中步骤A2）在催化剂的存在下发生；并且所述催化剂是过渡金属催化剂；并且在碱的存在下发生。27.权利要求1的方法，其中步骤A2）在催化剂的存在下发生；并且所述催化剂是过渡金属催化剂；并且在不存在碱的情况下发生。28.权利要求1的方法，其中步骤A2）在催化剂的存在下发生；并且所述催化剂是过渡金属催化剂；并且在碱的存在下发生；并且所述碱选自叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸钾、碳酸钠、乙酸钾、乙酸钠及其任意组合。29.权利要求1的方法，其中步骤A2）在酸的存在下发生。30.权利要求1的方法，其中步骤A2）在酸的存在下发生；并且所述酸是路易斯酸或布朗斯台德酸。31.权利要求1的方法，其中步骤A2）在手性有机催化剂的存在下发生。32.权利要求1的方法，其中步骤A2）在助催化剂的存在下发生。33.权利要求1的方法，其中步骤A2）在助催化剂的存在下发生；并且所述助催化剂是氟化醇或其组合。34.权利要求1的方法，其中步骤A2）在表面活性剂的存在下发生。35.权利要求1的方法，其中所述方法用于制备西他列汀或西他列汀的盐。36.制备式IV的西他列汀的可药用盐：或其溶剂合物或多晶型物的立体选择性方法；其中HX是可药用酸；所述方法包括以下步骤：B1）使式II的化合物或其异构体：与式III的迈克尔供体反应：其中各个R1和R2为H；或R1为H，并且R2为叔丁基、1,1,1-三苯基甲基或-C(O)-O-t-Bu；以形成根据式Va和Vb的异构体的混合物：B2）从异构体的混合物中分离式Vb的化合物；B3）使式Vb的化合物与HX反应以产生式IV的西他列汀的可药用盐或其溶剂合物或多晶型物。37.制备式IV的西他列汀的可药用盐：或其溶剂合物或多晶型物的立体选择性方法；其中HX是可药用酸；所述方法包括以下步骤：C1）使式II的化合物或其异构体：与式III的迈克尔供体反应：其中R1为H，并且R2为取代或未取代的苄基、-C(O)-O-苄基、-CH(Me)-Ph、-CH(Me)-萘-2-基或-CH(Ph)-C(O)OR4a、-CH(Ph)-C(O)NR4aR4b；各个R4a和R4b独立地为H、取代或未取代的烷基、苄基或取代或未取代的环烷基；或R1和R2连接在一起形成杂环；并且Ph为取代或未取代的苯基；以形成根据式Va和Vb的异构体的混合物：C2）从异构体的混合物中分离式Vb的化合物；C3）使式Vb的化合物与HX反应以获得式VI的盐：C4）氢解式VI的化合物或其溶剂合物或多晶型物；以产生式IV的西他列汀的可药用盐或其溶剂合物或多晶型物。38.权利要求37的方法，其中R1为H；并且R2为苄基或-C(O)-O-苄基。39.权利要求37的方法，其中R4a为H、Me、Et、n-Pr、i-Pr、n-Bu、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基；并且R4b为H、Me、Et、n-Pr、i-Pr、n-Bu、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。40.权利要求37的方法，其中各个R4a和R4b为H；并且Ph为未取代的苯基。41.权利要求1或权利要求37的方法，其中所述迈克尔供体为Ph为取代或未取代的苯基，R5为取代或未取代的烷基、-CONR4aR4b或-COOR4a；并且R4a、R4b和Ph如权利要求37中那样。42.权利要求41的方法，其中所述迈克尔供体为VIIa；并且步骤A2）或C1）产生根据式VIIIa和VIIIb的异构体的混合物：。43.权利要求41的方法，其中所述迈克尔供体为VIIb；并且步骤A2）或C1）产生根据式IXa和IXb的异构体的混合物：。44.权利要求41的方法，其中所述迈克尔供体为VIIa；并且步骤C3）产生根据式Xa的化合物：。45.权利要求41的方法，其中所述迈克尔供体为VIIb；并且步骤C3）产生根据式Xb的化合物：。46.根据权利要求41-45任一项所述的方法，其中R5为取代或未取代的烷基。47.根据权利要求41-45任一项所述的方法，其中R5为未取代的烷基或羟烷基。48.根据权利要求41-45任一项所述的方法，其中R5为Me、Et、n-Pr、i-Pr、n-Bu、羟甲基或羟乙基。49.根据权利要求41-45任一项所述的方法，其中R5为-COOH。50.根据权利要求41-45任一项所述的方法，其中R5为-COOMe或-COOEt。51.根据权利要求41-45任一项所述的方法，其中R5为-CONH2。52.权利要求36-51任一项的方法，其中步骤B1）或C1）在不存在溶剂的情况下发生。53.权利要求36-51任一项的方法，其中步骤B1）或C1）在一种或多种溶剂的存在下发生。54.权利要求36-51任一项的方法，其中步骤B1）或C1）在溶剂中发生，所述溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、乙酸乙酯、丙酮、甲乙酮、二乙醚、四氢呋喃、N-甲基吡咯烷酮、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜及其组合。55.权利要求36-51任一项的方法，其中步骤B1）或C1）在质子溶剂中发生。56.权利要求36-51任一项的方法，其中步骤B1）或C1）在质子溶剂中发生，所述质子溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、三氟乙醇、六氟-2-丙醇、戊醇及其组合。57.权利要求36-51任一项的方法，其中步骤B1）或C1）在水中发生。58.权利要求36-51任一项的方法，其中步骤B1）或C1）在迈克尔反应或迈克尔加成条件下发生。59.权利要求36-51任一项的方法，其中步骤B1）或C1）发生1至100小时、5至50小时或6至48小时。60.权利要求36-51任一项的方法，其中步骤B1）或C1）在50℃至100℃、60℃至90℃、60℃至80℃、60℃至70℃或大约60℃下发生。61.权利要求36-51任一项的方法，其中步骤B1）或C1）在大约20℃至80℃下发生。62.权利要求36-51任一项的方法，其中步骤B1）或C1）在不存在催化剂的情况下发生。63.权利要求36-51任一项的方法，其中步骤B1）或C1）在催化剂的存在下发生。64.权利要求36-51任一项的方法，其中步骤B1）或C1）在催化剂的存在下发生；并且所述催化剂是过渡金属催化剂。65.权利要求36-51任一项的方法，其中步骤B1）或C1）在催化剂的存在下发生；并且所述催化剂选自铜化合物、铟化合物、铁化合物、锰化合物、铈化合物、铋化合物、钪化合物、镱化合物、钇化合物、锡化合物和钒化合物，在一个特定实施方案中，所述催化剂选自乙酸铜(I)、三氟甲磺酸铜(II)、溴化铜(II)、氯化铟(III)、三氟甲磺酸钪(III)、氯化铁(III)和乙酰丙酮钒(III)。66.权利要求1的方法，其中所述催化剂以相对于式II的化合物为2-25摩尔%、4-20摩尔%或8-15摩尔%的量存在。67.权利要求36-51任一项的方法，其中步骤B1）或C1）在催化剂的存在下发生；并且所述催化剂是过渡金属催化剂；并且在碱的存在下发生。68.权利要求36-51任一项的方法，其中步骤B1）或C1）在催化剂的存在下发生；并且所述催化剂是过渡金属催化剂；并且在不存在碱的情况下发生。69.权利要求36-51任一项的方法，其中步骤B1）或C1）在催化剂的存在下发生；并且所述催化剂是过渡金属催化剂；并且在碱的存在下发生；并且所述碱选自叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸钾、碳酸钠、乙酸钾、乙酸钠及其任意组合。70.权利要求36-51任一项的方法，其中步骤B1）或C1）在酸的存在下发生。71.权利要求36-51任一项的方法，其中步骤B1）或C1）在酸的存在下发生；并且所述酸是路易斯酸或布朗斯台德酸。72.权利要求36-51...

【专利技术属性】
技术研发人员：S贾纳加尼，VK萨杜里，R瓦马拉朱，
申请(专利权)人：斯特里奥肯公司，
类型：发明
国别省市：美国;US