一种维格列汀的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种维格列汀的制备方法，使用乙腈作为主要溶剂，碳酸钾和碘盐为主的非均相体系，将(S)-1-(2-氯乙酰氯)-2-腈基吡咯烷和3-氨基-1-金刚烷醇两个关键片段偶联，制备维格列汀，中间体转化率和收率均优于现有技术；制备方法使用碘离子的盐，活化反应物结构中的氯，而且选加相转移催化剂促进非均相反应的效果。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及制药
，特别是涉及一种维格列汀的制备方法。
技术介绍
糖尿病是由遗传和环境因素共同作用引发的代谢综合症，会引起人体胰岛素绝对和相对分泌不足，造成体内糖，蛋白质，脂肪等代谢紊乱，是一种对人类健康危害很大的慢性疾病。维格列汀(英语：Vildagliptin)，商品名为佳维乐，是一种具有选择性、竞争性、可逆的DPP-4(二肽基肽酶-4)抑制剂类口服抗糖尿病药，用来治疗II型糖尿病。是唯一一种无论在高血糖或低血糖时都可以抑制胰高血糖素的物质。2007年9月28日，诺华公司的维格列汀(vildagliptin，商品名：Galvus)获得欧盟委员会批准，在27个欧盟国家及挪威和爱尔兰上市。2011年批准在中国进口维格列汀片剂以及维格列汀和二甲双胍的复方制剂。Galvus是同类型药物中唯一一种能够与二甲双胍，噻唑二烷酮等降糖药联合使用的药物。维格列汀是Novartis的研究员DdwinB.Villhauer在1998年研究金刚烷衍生物时发现的。维格列汀的化学名为(S)-1-[[(3-羟基-1-金刚烷胺)氨基]乙酰基]四氢吡咯烷-2-甲腈，分子式C17H25N3O2，相对分子质量为303.4。维格列汀的化学结构中含有一个手型碳原子，其合成研究工作的重点在于骨架的构建和手型碳原子的引入。根据逆向合成理论，可将维格列汀分为两个片段来合成：(S)-1-(2-氯乙酰氯)-2-腈基吡咯烷(化合物1)和3-氨基-1-金刚烷醇(化合物2)，反应式如下：
技术实现思路
本专利技术的目的是针对现有技术中存在的技术缺陷，而提供一种高收率的维格列汀的制备方法。为实现本专利技术的目的所采用的技术方案是：一种维格列汀的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)将3-氨基-1-金刚烷醇、缚酸剂、相转移催化剂加入到乙腈中，在60℃下缓慢滴加(S)-1-(2-氯乙酰氯)-2-腈基吡咯烷至乙腈的溶液；(2)保持在60℃的温度下反应6小时，过滤，滤液旋干，得到油状物A；(3)将步骤(2)得到的油状物A加入300mL二氯甲烷，100mL水，萃取洗涤，有机相用饱和食盐水洗涤后，干燥，过滤，旋干，得油状物B；(4)将步骤(3)得到的油状物B进行真空干燥后得到浅黄色产品，即得。优选的，所述缚酸剂为碳酸钾。所述碳酸钾中加入10％摩尔比的碳酸铯，以提高缚酸剂的活性。优选的，所述相转移催化剂为四丁基氯化铵、四丁基溴化铵或四丁基碘化铵。优选的，所述乙腈溶液还加入有甲苯、四氢呋喃(THF)、二甲基甲酰胺(DMF)或甲醇。上述维格列汀的制备方法的特点是：使用乙腈作为主要溶剂，碳酸钾和碘盐为主的非均相体系，将(S)-1-(2-氯乙酰氯)-2-腈基吡咯烷和3-氨基-1-金刚烷醇两个关键片段偶联，制备维格列汀，中间体转化率和收率均优于现有技术；上述维格列汀的制备方法使用碘离子的盐，活化反应物结构中的氯，而且选加相转移催化剂促进非均相反应的效果。上述维格列汀制备方法的专利技术原理是使用碳酸钾作为缚酸剂(可选加0.1摩尔比的碳酸铯，以提高缚酸剂活性)；使用KI或NaI作为活化剂；选加四丁基氯化铵/四丁基溴化铵/四丁基碘化铵作为相转移催化剂。优选条件是使用碳酸钾+四丁基碘化铵体系，此时四丁基碘化铵不仅作为相转移催化剂，还提供碘离子作为活化剂。上述维格列汀制备方法的溶剂体系经过筛选，可选用乙腈体系、乙腈+甲苯体系、乙腈+THF体系、乙腈+DMF体系或乙腈+甲醇体系，优选是使用乙腈体系。本专利技术还提供了一种制备维格列汀中间体3-氨基-1-金刚烷醇的工艺，其特征在于包括以下步骤：(1)将酸A倒入三口瓶中，滴加水，磁力搅拌下分批加入盐酸金刚烷胺；然后降低反应液温度为0-5℃；(2)缓慢滴加酸B，滴加过程保持反应液温度为0-5℃；滴加完毕，保持温度反应2h，然后升高温度至20℃，继续反应12h；(3)反应完毕，冰水浴下，加入碱液调节pH≥12；滤除不溶物，滤液浓缩；(4)将步骤(3)浓缩后的滤液置于甲苯中回流1.5h，取上清液析晶，抽滤，滤饼干燥后即得。所述酸A和酸B的组合为：浓硫酸和发烟硝酸、浓硝酸和发烟硫酸、硫酸和硝酸、发烟硫酸和发烟硝酸。优选的，所述酸A和酸B的组合为：浓硫酸和发烟硝酸。所述步骤(3)中加入的碱液为氢氧化钾溶液、氢氧化钠溶液、碳酸钾溶液或碳酸钠溶液。优选的，所述步骤(3)中加入的碱液为氢氧化钾溶液。该制备3-氨基-1-金刚烷醇的工艺的特点是：通过盐酸金刚烷胺，使用硫酸-硝酸体系(浓硫酸-发烟硝酸，浓硝酸-发烟硫酸，硫酸-硝酸，发烟硫酸-发烟硝酸，优选：浓硫酸-发烟硝酸体系)，使用碱液调pH控制氧化性，一步氧化制得3-氨基-1-金刚烷醇；该制备工艺反应快速、收率高。本专利技术还提供了一种制备维格列汀中间体(S)-1-(2-氯乙酰氯)-2-腈基吡咯烷的工艺，其特征在于包括以下步骤：(1)将L-脯氨酰胺、缚酸剂、加入到溶剂体系中，控制温度在0-15℃并搅拌，缓慢滴加氯乙酰氯；(2)滴加完毕后，恢复至室温，并持续搅拌；待TLC点板反应完全后，抽滤，得滤液；(3)滤液在0-15℃的温度条件下搅拌，同时滴加脱水剂；滴加完毕后在25℃下持续搅拌；(4)待TLC点板反应完全后，旋干，然后加入乙酸乙酯，继续旋蒸带出多余的脱水剂；如此反复多次，将残留物溶于乙酸乙酯，用碳酸钠溶液调节pH值为8，有机相用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到油状物；(5)油状物静置过夜，固化后得到浅褐色固体，即为(S)-1-(2-氯乙酰氯)-2-腈基吡咯烷粗品。所述步骤(1)中的溶剂体系为乙腈、乙腈和甲苯组合、乙腈和DMF组合或乙腈和THF组合；优选的，所述溶剂体系为乙腈。所述缚酸剂为碳酸钾、碳酸钠或碳酸铯。优选的，所述缚酸剂为碳酸钾。所述脱水剂为三氟乙酸酐(TFAA)或三氯氧磷。优选的，所述脱水剂为三氟乙酸酐(TFAA)。本专利技术提供的制备(S)-1-(2-氯乙酰氯)-2-腈基吡咯烷的工艺中使用乙腈作为主要溶剂体系，或使用乙腈和甲苯组合、乙腈和DMF组合或乙腈和THF组合的溶剂体系；碳酸盐作为缚酸剂；三氟乙酸酐(TFAA)或三氯氧磷作为脱水剂；以L-脯氨酰胺为原料出发，经两步反应，一锅法制备该(S)-1-(2-氯乙酰氯)-2-腈基吡咯烷中间体，工艺便捷，收率高。具体实施方式以下结合具体实施例对本专利技术作进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本专利技术，并不用于限定本专利技术。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种维格列汀的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)将3‑氨基‑1‑金刚烷醇、缚酸剂、相转移催化剂加入到乙腈中，在60℃下缓慢滴加(S)‑1‑(2‑氯乙酰氯)‑2‑腈基吡咯烷至乙腈的溶液；(2)保持在60℃的温度下反应6小时，过滤，滤液旋干，得到油状物A；(3)将步骤(2)得到的油状物A加入300mL二氯甲烷，100mL水，萃取洗涤，有机相用饱和食盐水洗涤后，干燥，过滤，旋干，得油状物B；(4)将步骤(3)得到的油状物B进行真空干燥后得到浅黄色产品，即得。

【技术特征摘要】
1.一种维格列汀的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将3-氨基-1-金刚烷醇、缚酸剂、相转移催化剂加入到乙腈中，在60℃下缓慢滴加
(S)-1-(2-氯乙酰氯)-2-腈基吡咯烷至乙腈的溶液；
(2)保持在60℃的温度下反应6小时，过滤，滤液旋干，得到油状物A；
(3)将步骤(2)得到的油状物A加入300mL二氯甲烷，100mL水，萃取洗涤，有机相用饱和
食盐水洗涤后，干燥，过滤，旋干，得油状物B；
(4)将步骤(3)得到的油状物B进行真空干燥后得到浅黄色产品，即得。
2.根据权利要求1所述的一种维格列汀的制备方法，其特征在于所述缚酸剂为碳酸钾；
所述碳酸钾中加入10％摩尔比的碳酸铯。
3.根据权利要求1所述的一种维格列汀的制备方法，其特征在于所述相转移催化剂为
四丁基氯化铵、四丁基溴化铵或四丁基碘化铵。
4.根据权利要求1所述的一种维格列汀的制备方法，其特征在于所述乙腈溶液还加入
有甲苯、四氢呋喃、二甲基甲酰胺或甲醇。
5.根据权利要求1所述的一种维格列汀的制备方法，其特征在于制备所述3-氨基-1-金
刚烷醇的工艺，包括以下步骤：
(1)将酸A倒入三口瓶中，滴加水，磁力搅拌下分批加入盐酸金刚烷胺；然后降低反应液
温度为0-5℃；
(2)缓慢滴加酸B，滴加过程保持反应液温度为0-5℃；滴加完毕，保持温度反应2h，然后
升高温度至20℃，继续反应12h；
(3)反应完毕，冰水浴下，加入碱液调节pH≥12；滤除不溶物，滤液浓缩；
(4)将步骤(3)浓缩后的滤液置于甲苯中回流1.5h，取上清...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘万里，曹晖，于瑞林，陈鑫，李泽祥，
申请(专利权)人：天津民祥生物医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：天津;12