一种３－氨基－１－金刚烷醇的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种３－氨基－１－金刚烷醇的制备方法，包括：将盐酸金刚烷胺分批加到硝化剂中，在冰水浴中反应１～２小时，再在室温下反应１～３０小时，得到淡黄色液体；将上述淡黄色液体倒入冰中，继续搅拌反应０．５～２小时，得到蓝绿色液体；边搅拌边向步骤（２）的溶液中加入固体碱，保持温度低于８０℃，调ｐＨ值至１０～１２，搅拌反应３０分钟，抽滤，反应液用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，蒸去二氯甲烷，用乙酸乙酯重结晶得白色固体。本发明专利技术的制备方法起始原料易得，反应操作简单，路线短，对环境友好，产物收率达７５％，易于工业化生产，同时也为糖尿病治疗药维达格列汀的合成降低了成本，具有良好的应用前景。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于金刚烷醇类化合物的制备领域，特别涉及一种3-氨基-1-金刚烷醇的 制备方法。
技术介绍
金刚烷胺类化合物是一种重要的医药中间体，目前国内外临床使用的金刚烷衍生 物药物主要有三种，分别是金刚烷胺盐酸盐、金刚烷乙胺盐酸盐、盐酸美金刚，用作抗病毒 药剂，具有巴多胺功能，能治疗帕金森症，在体外具有抗流感病毒活性，治疗脑血管障碍症 及老年痴呆症效果显著，最近报道，金刚烷胺对丙型肝炎病毒、抑郁症及可卡因药物依赖治 疗都有良好的治疗效果，快克等抗病毒感冒药的主要成分就是1-金刚烷胺的盐酸盐。一直 以来对于各种新型金刚烷胺衍生物的合成及药学研究从未停止。近年来，随着人们生活水平的提高，饮食结构的改善，糖尿病的发生率呈逐渐上升 趋势，维达格列汀(Vildagliptin)是由诺华公司研发，于2006年首次申请上市，目前已在 欧盟等国家上市，本品属于第一个上市的二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂，单独使用或与二 甲双胍抗糖尿病药物联用均可有效控制血糖，有着很好的发展前景，很有可能成为治疗二 型糖尿病的一线药物，而3-氨基-1-金刚烷醇是合成维达格列汀的重要中间体，结构特征 如下所示OH熔点266 269°C ；性状白色结晶。文献报道的3-氨基-1-金刚烷醇的合成方法主要有方法一为Klimova等 (Klimova, N. V. ；Lavrova, N. L. ；Zaitseva, N. Μ. ；Pyatin, B. Μ. ；Morozov, I. S. ；Bykov, N. P. ；Khranilov, Α. Α. Hydroxyaminoadamantanes and their biological activity. Khimiko-Farmatsevticheskii Zhurnal,1986,20(7) 810-815, Chem. Abstr. 105 190524) 报道以盐酸金刚烷胺为原料在硫酸和硝酸作用下发生硝化反应得到3-硝基金刚烷胺， 该产物未经分离，将反应液用氢氧化钾碱化，后而再进行羟基化反应得到3-羟基金 刚烧胺，收率在 63 %。方法二是 1993 年 Asensio 等(Asensio，G. ；Gonzalez-Nunez, Μ. Ε. ；Bernardini, C. B. ；Mello, R. ；Adam, W. Regioselectiveoxyfunctionalization of unactivated tertiary and secondary carbon-hydrogen bonds ofalkylamines by methyl(trifluoromethyl)dioxirane in acid medium. J. Am. Chem. Soc. 1993,115(16) 7250-7253)报道3-氨基-1-金刚烷醇的合成方法，先用氟硼酸与金刚烷胺反应，与氨基 反应生成盐，从而对氨基进行保护，然后再与TFDO甲基(三氟甲基)双环氧乙烷反应，得 到高纯度的3-氨基-1-金刚烷醇，收率98 %。氟硼酸对金刚烷胺上的氨基进行保护，去 保护只需在用稀碱处理，甲基(三氟甲基)双环氧乙烷可以对被氧化的叔碳氢发生羟基化反应，得到高纯度的产物。方法三是Kuznetsov等(Kuznetsov，S. Α. ；Skomorokhov, Μ. Y. ；Klimochkin, Y. N. Izvestiya Vysshikh Uchebnykh Zavedennii, Khimiya I KhimicheskayaTekhnologiya, 2005,48 (10) :62_64 CA : 145 :103368)报道以 3-乙酰氨基金 刚烷胺醇为原料，以乙二醇为溶剂，水解反应得到金刚烷胺醇，收率74%。比较上述三种合成方法，第一种方法合成原料和反应试剂易得，且价廉，但反应中使用大量的硝酸和硫酸，三废较多，环境污染严重；第二种方法氟硼酸对人体和环境造成危 害，TFDO甲基(三氟甲基)双环氧乙烷需制备，且不稳定，成本高；第三种方法原料3-乙酰 氨基金刚烷胺醇为原料需自行制备，操作路线长。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是提供，该制 备方法起始原料易得，反应操作简单，路线短，对环境友好，产物收率达75%，易于工业化生 产，同时也为糖尿病治疗药维达格列汀的合成降低了成本，具有良好的应用前景。本专利技术的反应合成路线如下NH2 HCI，2nh本专利技术的，包括(1)将盐酸金刚烷胺分批加到硝化剂中，在冰水浴中反应1 2小时，再在室温下 反应1 30小时，得到淡黄色液体；(2)将上述淡黄色液体倒入冰中，淡黄色液体与冰的比例为1毫升0. 1 10克 冰，继续搅拌反应0. 5 2小时，得到蓝绿色液体；(3)边搅拌边向步骤(2)的溶液中加入固体碱，保持温度低于80°C，碱的用量以调 PH值至10 12为宜，搅拌反应30分钟，抽滤，反应液用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，蒸 去二氯甲烷，用乙酸乙酯重结晶得白色固体。所述步骤(1)中的硝化剂为硝酸、硫酸与硝酸盐的混合物，其中硝酸、硫酸和硝酸 盐的摩尔比为1 1 10 0. 1 10 ；所述的硝酸盐为硝酸钠，硝酸钾或硝酸镁等；所述的盐酸金刚烷胺、硝酸和硝酸盐的摩尔比为1 1 10 1 10 ；所述步骤(3)中的碱为氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾等。本专利技术以1-金刚烷胺盐酸盐作为原料，用硫酸、硝酸和硝酸钠为硝化剂对原料进 行硝化反应，得到3-氨基-1-硝基金刚烷醇；用氢氧化钾与3-硝基-1-金刚烷胺反应，得 3-氨基-1-金刚烷醇，3-氨基-1-金刚烷醇作为合成糖尿病治疗药维达格列汀的重要原 料，在制备药维达格列汀中具有良好的应用前景。有益效果(1)本专利技术在制备3-氨基-1-金刚烷醇的过程中用添加硝酸钠或硝酸钾等，降低 了硝酸的用量，反应后降低了氢氧化钠的用量，减少了三废处理，降低了工艺成本；(2)该制备方法起始原料易得，反应操作简单，路线短，产物收率达75%，易于工业化生产，同时也为糖尿病治疗药维达格列汀的合成降低了成本。附图说明图1为化合物3-氨基-1-金刚烷醇的质谱。 具体实施例方式下面结合具体实施例，进一步阐述本专利技术。应理解，这些实施例仅用于说明本专利技术 而不用于限制本专利技术的范围。此外应理解，在阅读了本专利技术讲授的内容之后，本领域技术人 员可以对本专利技术作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定 的范围。实施例1(1)3-硝基-1-金刚烷胺<formula>formula see original document page 5</formula>取14. OmL(0. 2Imo 1)HN03加入到冰水浴中，再加入12mL(0. 21mol)硫酸，硝酸钾 21. Ig(0. 21mol)，搅拌冷却至-5°C，30min内分批加入盐酸金刚烷胺20. Og(0. Ilmol)，冰 水浴反应Ih后，于室温下继续反应30h，得淡黄色液体；然后倒入IOOmL冰水中，继续搅拌 30min，得到蓝绿色液体；(2) 3-氨基-1-金刚烷醇<formula>formula see original 本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种３－氨基－１－金刚烷醇的制备方法，包括：（１）将盐酸金刚烷胺分批加到硝化剂中，在冰水浴中反应１～２小时，再在室温下反应１～３０小时，得到淡黄色液体；（２）将上述淡黄色液体倒入冰中，淡黄色液体与冰的混合比例为１毫升∶０．１～１０克，继续搅拌反应０．５～２小时，得到蓝绿色液体；（３）边搅拌边向步骤（２）的溶液中加入固体碱，保持温度低于８０℃，碱的用量以调ｐＨ值至１０～１２为宜，搅拌反应３０分钟，抽滤，反应液用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，蒸去二氯甲烷，用乙酸乙酯重结晶得白色固体。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：赵圣印，叶香丽，
申请(专利权)人：东华大学，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]