苯并咪唑衍生物制造技术

通式为Ⅰ的新的苯并咪唑衍生物及其盐，式中Ｒ↑［１］，Ｒ↑［２］，Ｒ↑［３］和Ｙ的定义如说明书中所规定，这些化合物对于血管紧张素Ⅱ具有拮抗性质和可用于治疗高血压，醛甾酮增多症，心机能不全和眼内压增高以及中枢神经系统障碍。（*该技术在2013年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及通式为Ⅰ的新的苯并咪唑衍生物及其盐， 式中R1是H、A、CpH2p-(C3-7-环烷基)，OA，SA，Ar或Het1，R2和R3各自为 (4)-C1-10烷基，-CnC2n-COOR，-CnC2n-CN，-CmH2m-Ar，-CmH2m-Het2，-CnH2n-1H-5-四唑基，CnH2n-CH＝CH-Ar，-CnH2n-CO-N(R)2，-CmH2m-CO-R，-CmH2m-CO-Ar，-CnH2n-O-CON(R)2或-CnH2n-NR-CO-N(R)2，或(5)H，Y是-C(R)2-C(R)2-，-CR＝CR-或-C(R)2-S-其中R各自独立地是H或A，R4是COOR，CN或1H-5-四唑基，R5是COOR，CN，NO2，NH2，NHCOCF3，NHSO2CF3或1H-5-四唑基，T是单键或是-NR-CO-，-CO-NR-或-CH＝CH-，U是-CH＝C(COOR)-，-CH＝C(CN)-，-CH＝C(1H-5-四唑基)-，-O-CH(COOR)-或-NR-CH(COOR)-，m和p各自为0，1，2，3，4，5，6，7，8，9或10，n是1，2，3，4，5，6，7，8，9或10，A是C1-6-烷基，Ar是没有取代基或有1个或2个取代基的苯基或萘基，所说的取代基是A，Hal，CF3，OH，OA，COOH，COOA，CN，NO2，NH2，NHA和/或N(A)2，Het1是吲哚基，2，3-二氢吲哚基，苯并呋喃基，2，3-二氢苯并呋喃基，苯并噻唑基或2，3-二氢苯并噻唑基，以上基团上还可以带有A，C1-7-烷酰基或COOA中的一个取代基，Het2是有1-3个N，O和/或S原子的未取代的或取代的五元或六元杂环基，并且可与苯环或吡啶环稠合，和Hal是F，Cl，Br或I，条件是1.如果R1是除-CpH22p-(C3-7-环烷基)以外的基团和/或R3是除H以外的基团时，Y只能是-C(R)2-C(R)2-或-CR＝CR-，和2.基团R2和R3中至少一个是(1)、(2)或(3)中定义的一个基团。类似的化合物从EP-Al-O468470中已知。本专利技术的目的是要寻找一些具有有用性质的新化合物，特别是可用于药物制剂的化合物。业已发现，通式Ⅰ化合物及其盐具有有价值的药理学性质且有良好的耐受性。特别是，这类化合物对血管紧张素Ⅱ呈现拮抗性质，因此，可用于治疗由血管紧张素Ⅱ引起的高血压，醛甾酮增多症和心机能不全以及中枢神精系统的病症。其效果可按照常规方法例如在EP-Al-O468470和US-PS4880804中所述的方法，以及A、T、Chiu等在JPharmacol.Exp.Therap250，867-874(1989)和P.C.Wong等在上面同样杂志的252，719-725(1990，大鼠体内)中所述方法，在体外或体内测定。通式Ⅰ化合物可在人药和兽药中用作药用活性组分，特别是心脏、血液循环系统和血管病的予防和/或治疗，尤其是高血压、心机能不全和醛甾酮增多症，此外，血管增生和血管肥大，心脏增生和心肥大，心绞痛，心肌梗塞，中风，血管成形术后或血管手术后的血管狭窄症，动脉硬化，眼内压升高，青光眼，黄斑变性，高尿酸血，肾机能障碍如肾衰竭，糖尿病型肾病，糖尿病型视网膜病，牛皮癣，血管紧张素Ⅱ引起的雌性生殖器方面的障碍，感觉障碍如痴呆，遗忘症，记忆机能障碍，焦虑状态，抑郁和/或癫痫。本专利技术涉及通式Ⅰ化合物及其盐以及这些化合物及其盐的制备方法。该方法的特征在于，a)，通式为Ⅱ的化合物与通式为Ⅲ的化合物反应， Ⅲ(p3下)其中E是Cl，Br，I，游离羟基或者为了获得反应活性而改性的羟基，和Z是R2或R3，但不为氢，R6是R2(如果Z是R3的话)，和R7是R3(如果Z是R2的话)，R6和R7中至少一个是氢，R1是H，A，CpH2p-(C3-7-环烷基)，OA，SA，Ar或Het1，Y是-C(R)2-C(R)2-，-CR＝CR-或-C(R)2-S-，其中R是H或A，或者b).通式Ⅳ化合物与环化剂反应， 其中R8是R1-CO或H，和R9是H(如果R8是R1-CO)或R1-CO(如果R8是H)，和R1，R2，R3和Y的定义同上，表1-续 在上述通式中，A为C1-6烷基，最好是C1-4烷基，特别是甲基或乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基或叔丁基，也可以是戊基，1-，2-或3-甲基丁基，1，1-，1，2-或2，2-二甲基丙基，1-乙基丙基，己基，1-，2-，3-或4-甲基戊基，1，1-，1，2-，1，3-，2，2-，2，3-或3，3-二甲基丁基，1-或2-乙基丁基，1-乙基-1-甲基丙基，1-乙基2-甲基丙基，1，1，2-或1，2，2-三甲基丙基。因此，基团OA优选是甲氧基或乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基或叔丁氧基，和基团SA优选是甲硫基或乙硫基。基团COOA优选是甲氧羰基或乙氧羰基或者是丙氧羰基，异丙氧羰基，丁氧羰基，异丁氧羰基。基团NHA优选是甲氨基或乙氨基。基团N(A)2优选是二甲氨基或二乙氨基。环烷基优选是环丙基，还有环丁基，环戊基，环己基或环庚基，也可以是例如1-或2-甲基环丙基，1-，2-或3-甲基环戊基或者1-，2-，3-或4-甲基环己基。Hal优选是F，Cl或Br，也可以是Ⅰ。基团Ar优选是未取代的苯基，或是对位单取代的苯基或者邻位或间位单取代的苯基。优选的取代基是OA，COOH，COOA和NO2。因此，Ar优选是苯基，O-，m-或最好是P-甲氧基苯基，O-，m-或最好是P-羧基苯基，O-，m-或最好是P-甲氧基羰基苯基，O-，m-或最好是P-乙氧基羰基苯基，O-，m-或最好是P-硝基苯基，也可以是O-，m-或最好是P-氨基苯基，O-，m-或最好是P-二甲氨基苯基，O-，m-或最好是P-二乙氨基苯基，O-，m-或P-甲苯基，O-，m-或P-三氟甲基苯基，O-，m-或P-羟基苯基，O-，m-或P-氟苯基，O-，m-或P-氯苯基，O-，m-或P-溴苯基，O-，m-或P-碘苯基，O-，m-或P-氰基苯基，O-，m-或P-甲氨基苯基或者1-或2-萘基。基团Het1优选是2，3-二羟基-1-甲氧羰基-2-，-3-，-4-，-5-，-6-或-7-吲哚基，2，3-二羟基-1-乙氧羰基-2-，-3-，-4-，-5-，-6-或-7-吲哚基。Het1也可优选未取代的1-，2-，3-，4-，5-，6-或7-吲哚基，2-，3-，4-，5-，6-或7-苯并呋喃基，2，3-二羟基-2-，-3-，-4-，-5-，-6-或-7-苯并呋喃基，2-，3-，4-，5-，6-或7-苯并噻吩基，2，3-二羟基-2-，-3-，-4-，-5-，-6-或-7-苯并噻吩基，这些基团也可以在一个空位置取代有一个取代基A(优选是甲基)，C1-7烷酰基(优选乙酰基)或COOA(优选甲氧基羰基或乙氧基羰基)。Het2优选2-或3-呋喃基，2-或3-噻吩基，1-，2-或3-吡咯基，1-，2-，4-或5-咪唑基，1-，3-，4-或5-吡唑基，2-，4-或5-噁唑基，3-，4-或5-异噁唑基，2-，4-或5-噻唑基，3-，4-或5-异噻唑基，2-，3-或4-吡啶基，2-，4-，5-或6-嘧啶基，或优选1，2，3-三唑-1-，-4-或-本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式为Ⅰ的苯并咪唑衍生物及其盐，＊＊＊Ⅰ式中Ｒ↑［１］是Ｈ，Ａ，Ｃ↓［ｐ］Ｈ↓［２ｐ］－（Ｃ↓［３－７］－环烷基），ＯＡ，ＳＡ，Ａｒ或Ｈｅｔ↑［１］，Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］各自为（１）＊＊＊（２）＊＊＊（３）＊＊＊（４）－Ｃ↓［１－１０］－烷基，－Ｃ↓［ｎ］Ｃ↓［２ｎ］－ＣＯＯＲ，－Ｃ↓［ｎ］Ｃ↓［２ｎ］－ＣＮ，－Ｃ↓［ｍ］Ｈ↓［２ｍ］－Ａｒ，－Ｃ↓［ｍ］Ｈ↓［２ｍ］－Ｈｅｔ↑［２］，－Ｃ↓［ｎ］Ｈ↓［２ｎ］－１Ｈ－５－四唑基，Ｃ↓［ｎ］Ｈ↓［２ｎ］－ＣＨ＝ＣＨ－Ａｒ，－Ｃ↓［ｎ］Ｈ↓［２ｎ］－ＣＯ－Ｎ（Ｒ）↓［２］，－Ｃ↓［ｍ］Ｈ↓［２ｍ］－ＣＯ－Ｒ，－Ｃ↓［ｍ］Ｈ↓［２ｍ］－ＣＯ－Ａｒ，－Ｃ↓［ｎ］Ｈ↓［２ｎ］－Ｏ－ＣＯＮ（Ｒ）↓［２］或－Ｃ↓［ｎ］Ｈ↓［２ｎ］－ＮＲ－ＣＯ－Ｎ（Ｒ）↓［２］或（５）Ｈ，Ｙ是－Ｃ（Ｒ）↓［２］－Ｃ（Ｒ）↓［２］－，－ＣＲ＝ＣＲ－或－Ｃ（Ｒ）↓［２］－Ｓ－，其中Ｒ各自独立地是Ｈ或Ａ，Ｒ↑［４］是ＣＯＯＲ，ＣＮ或１Ｈ－５－四唑基，Ｒ↑［５］是ＣＯＯＲ，ＣＮ，ＮＯ↓［２］，ＮＨ↓［２］，ＮＨＣＯＣＦ↓［３］，ＮＨＳＯ↓［２］ＣＦ↓［３］或１Ｈ－５－四唑基，Ｔ是单键或是－ＮＲ－ＣＯ－，－ＣＯ－ＮＲ－或－ＣＨ＝ＣＨ－，Ｕ是－ＣＨ＝Ｃ（ＣＯＯＲ）－，－ＣＨ＝Ｃ（ＣＮ）－，－ＣＨ＝Ｃ（１Ｈ－５－四唑基）－，－Ｏ－ＣＨ（ＣＯＯＲ）－或－ＮＲ－ＣＨ（ＣＯＯＲ）－，ｍ和ｐ各自为０，１，２，３，４，５，６，７，８，９或１０，ｎ是１，２，３，４，５，６，７，８，９或１０，Ａ是Ｃ↓［１－６］－烷基，Ａｒ是没有取代基或有１个或２个取代基的苯基或萘基，所说的取代基是Ａ，Ｈａｌ，ＣＦ↓［３］，ＯＨ，ＯＡ，ＣＯＯＨ，ＣＯＯＡ，ＣＮ，ＮＯ↓［２］，ＮＨ↓［２］，ＮＨＡ和／或Ｎ（Ａ）↓［２］，Ｈｅｔ↑［１］是吲哚基，２，３－二氢吲哚基，苯并呋喃基，２，３－二氢苯并呋喃基，苯并噻唑基或２，３－二氢苯并噻唑基，以上基团上还可以带有Ａ，Ｃ↓［１－７］－烷酰基或ＣＯＯＡ中的一个取代基，Ｈｅｔ↑［２］是有１－３个Ｎ，Ｏ和／或Ｓ原子的未取代的或取代的五元或六元杂环基，并且可与苯环或吡啶环稠合，和Ｈａｌ是Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ或Ｉ，条件是１．如果Ｒ↑［１］是除－Ｃ↓［ｐ］Ｈ↓［２ｐ］－（Ｃ↓［３－７］－环烷基）以外的基团和／或Ｒ↑［３］是除Ｈ以外的基团时，Ｙ只能是－Ｃ（Ｒ）↓［２］－Ｃ（Ｒ）↓［２］－或－ＣＲ＝ＣＲ－，和２．基团Ｒ↑［...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：W梅德斯基，D多施，N贝尔，P谢林，I鲁斯，KO米克，M奥斯沃德，
申请(专利权)人：默克专利股份有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]