嘧啶基吡唑衍生物制造技术

＊＊＊ （Ⅰ） 本发明专利技术提供了由通式（Ⅰ）表示的一新颖的化合物，其中Ｒ↑［１］到Ｒ↑［６］的优选实例如下：Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］分别为一个烷基，它可任意地被卤素原子、氨基、羟基、烷氧基或＊基所取代；或为氢原子、卤素原子，或烷氧基；Ｒ↑［３］是氢原子；Ｒ↑［４］是甲基；Ｒ↑［５］是氢原子或烷基；Ｒ↑［６］是具有通式＊＊＊的基团，其中Ｚ是苯基；此化合物有抗肿瘤作用。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
嘧啶基吡唑衍生物
这项专利技术涉及具有抗肿瘤作用的新颖化合物，含这些化合物作为活性成分的抗肿瘤剂和应用这些抗肿瘤剂治疗肿瘤的方法。
技术介绍
已经知道嘧啶基吡唑衍生物有降血压和精神治疗的作用(参见，例如，JP-B-47-14233和JP-B-48-42072；文中用到的术语“JP-B”意即一个“经审查的日本专利出版物”)。但迄今为止，这些化合物的抗肿瘤作用尚未被报导。本专利技术的一个目的是提供有效的抗肿瘤剂，它具有迄今末知的新的化学结构。
技术实现思路
作为广泛研究的结果，本专利技术者们发现，由下面的式(I)表示的一类新的嘧啶基吡唑衍生物，有强的抗肿瘤作用，于是完成了本专利技术。本专利技术涉及由通式(I)代表的化合物：其中R1和R2可以相同也可以不同，并各自代表一个原子或一个取代基，选自：(1)氢原子，(2)卤素原子，(3)氨基，(4)烷氨基，(5)二烷基氨基，-->(6)羟基(7)基，(8)烷硫基，(9)烷氧基，(10)氰基，(11)氨基甲酰基，(12)一个烷基，它可任意地被卤素原子、氨基、烷氨基、二烷基氨基、羟基、烷氧基或基所取代，(13)一个链烯基，它可任意地被卤素原子、氨基、烷氨基、二烷基氨基、羟基、烷氧基或基所取代，R3表示氢原子或烷基，R4表示氢原子，烷基，苯基或苄基；R5表示氢原子或烷基；和R6表示四氢异喹啉基，-吗啉基，-哌啶基，-哌嗪基，基，基，其中Z表示苯基，  吡啶基，  嘧啶基，  吡嗪基-->哒嗪基，哌啶基，苄基，二苯甲基，基，或基，和n表示从1到3的一个整数；而R6可被一个或多个原子和/或取代基所任意取代，它们选自：卤素原子，氨基，烷氨基，二烷基氨基，乙酰氨基，硝基，羟基，基，烷硫基，烷氧基，氰基，氨基甲酰基，一个烷基，它可任意地被卤素原子、氨基、烷氨基、二烷基氨基、羟基、烷氧基或基所取代，一个链烯基，它可任意地被卤素原子，氨基、烷氨基、二烷基氨基、羟基、烷氧基或基所取代；该化合物的盐，和含有上述化合物的做为活性成分的抗肿瘤剂。由通式(I)表示的本专利技术的化合物，包括在链烯基中有顺式-构型双键的化合物，以及包括那些在该处具反式-构型双键的化合物。-->专利技术实施方式现在，对文中用到的取代基进行描叙：用于文中烷氨基，二烷基氨基，烷硫基和烷氧基的烷基部份和烷基基团中的术语“烷基”意思是含1至6个碳原子的烷基基团。R1和R2的优选实例包括：可被卤素原子、氨基、羟基、烷氧基或基任意取代的烷基基团，氢原子，卤素原子，烷氨基，二烷基氨基，烷氧基，氰基，和氨基甲酰基。更优选的是R1和R2选自可被卤素原子、氨基、羟基、烷氧基或基所任意取代的烷基，卤素原子、氢原子和烷氧基。优选的R3是氢原子优选的R4是氢原子或烷基基团，更优选甲基。优选的R5是氢原子或烷基，更优选氢原子或甲基。优选的R6代表：基，基，基，或基，其中Z如前定义；各基团可被一个或多个取代基所任意取代，这些取代基选自：-->一个烷基，它可被卤素原子、氨基、羟基、烷氧基或基所任意取代，卤素原子，烷氨基，二烷基氨基，烷氧基，氰基，羟基，和氨基甲酰基。优选的取代基是选自可被卤素原子，氨基、羟基、烷氧基或基所任意取代的烷基，卤素原子、烷氨基、二烷基氨基、烷氧基、氰基、羟基和氨基甲酰基，相连于Z的部份。更优选的是R6代表：基，基，基，或基，各基团可被一个或多个取代基所任意取代，这些取代基选自下述一组基团，可被卤素原子、氨基或羟基任意取代的烷基；卤素原子、羟基和烷氧基。优选的是那些取代基，它们选自下述一组：可被卤素原子任意取代的烷基，卤素原子和烷氧基，它们与Z部份相连。-->尤为优选的R6实例是基团。优选的是Z代表苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基和哌啶基。更优选的Z是苯基。当苯基上有取代基时，按照与杂环的结合部位，优选的是取代基位于邻和/或间位。本专利技术中的化合物(I)可以通过各种方法制备，其制备方法的典型实例如下：其中R1，R2，R3，R4和R6各自如前定义。即，化合物(II)和碱性化合物H-R6进行Mannich反应，所获得的化合物(III)再通过还原转化为化合物(IV)，然后脱水，就可以得到目标化合物(I)。现在，对各步反应进行更详细的描叙。Mannich反应在缩合剂存在下，化合物(II)和碱性化合物H-R6在溶剂中处理，从而给出化合物(III)。推荐以盐的形式使用H-R6，如盐酸盐或氢溴酸盐。在此可用的溶剂的例子包括醇溶剂如甲醇，乙醇和丙醇，酰胺溶剂如N，N-二甲基甲酰胺，乙酰胺和二甲基乙酰胺，卤代烃溶剂如氯仿，二氯甲烷和四氯化碳，醚溶剂如乙醚，四氢呋喃和二噁烷，和芳烃溶剂如苯，甲苯和二甲苯。也能使用这些溶剂的混合物。缩合剂的实例包括多聚甲醛和甲醛。反应温度通常在-20到150℃内变动。优选从0到100℃。反应时间通常从5分钟到120分钟间变动，优选从30分钟到72小时。-->还原化合物(III)在溶剂中被还原，从而给出相应的化合物(IV)，在此可用的溶剂实例包括醇溶剂如甲醇、乙醇和丙醇，酰胺溶剂如N，N-二甲基甲酰胺，乙酰胺和二甲基乙酰胺，卤代烃溶剂如氯仿，二氯甲烷和四氯化碳，醚溶剂如乙醚，四氢呋喃和二噁烷，和芳烃溶剂如苯，甲苯和二甲苯，也能使用这些溶剂的混合物。还原可以应用该领域中通常使用的方法进行。例如，化合物(III)可在还原剂存在下处理或在催化剂存在下氢化处理。还原剂的实例包括硼氢化物和铝氢化物如硼氢化钠，氰基硼氢化钠和锂铝氢，催化剂实例包括钯，阮内镍和氧化铂。反应温度通常在-20到150℃间变动，优选从0到100℃。反应时间通常从5分钟到72小时间，优选从10分钟到24小时。脱水化合物(IV)在溶剂中脱水，从而给出目标化合物(I)。此中可用的溶剂实例包括醇溶剂如甲醇、乙醇和丙醇，酰胺溶剂如N，N-二甲基甲酰胺，乙酰胺和二甲基乙酰胺，卤代烃溶剂如氯仿，二氯甲烷和四氯化碳，醚溶剂如乙醚、四氢呋喃和二噁烷，和芳烃溶剂如苯，甲苯和二甲苯，也能使用这些溶剂的混合物。脱水可用该领域中通常使用的方法进行。例如，化合物(IV)可在一种酸存在下加热。至于此酸，既可用有机酸也可用无机酸，无机酸实例包括盐酸，硫酸，氢溴酸和硫酸氢钾。而有机酸实例包括对甲苯磺酸，甲磺酸和草酸，无机酸为优选的酸，或者，也可用氧化铝。反应温度通常在-20至150℃间，优选从0到100℃。反应时间通常在5分钟到72小时，优选从10分钟到24小时。通过上述合成方法可以得到一个化合物，其中R5是氢原子，链烯基部份是反式构型。另一方面，其中R5为烷基或者链烯基部份是顺式构型的化合物可通过下边的方法合成。-->其中X代表氯原子，溴原子或碘原子，R1，R2，R3，R4，R5和R6各如前定义。即，化合物(IIa)和化合物(V)进行Wittig反应，从而给出由通式(I)代表的化合物。现在，更为详述这种制备方法。化合物(V)和叔膦在溶剂中反应，这样得到的鏻盐在溶剂中用碱处理，而后再与化合物(IIa)反应，从而给出化合物(I)。在此可以使用的溶剂实例包括醚溶剂如乙醚，四氢呋喃和二噁烷，芳烃溶剂如苯，甲苯和二甲苯，醇溶剂如甲醇、乙醇和丙醇，酰胺溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、乙酰胺和二甲苯乙酰胺和卤代烃溶剂如氯亿，二氯甲烷和四氯化碳。也可使用这些溶剂的混和物。此处用到的叔膦实例包括三苯基膦和三正丁基本文档来自技高网...

【技术保护点】
由以下通式（Ⅰ）表示的化合物及其盐：＊＊＊ （Ⅰ）其中Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］可以相同或不同，各自表示一个原子或一个取代基，选自：（１）氢原子，（２）卤素原子，（３）氨基，（４）烷氨基，（５）二烷基氨基，（６） 羟基（７）＊基，（８）烷硫基，（９）烷氧基，（１０）氰基，（１１）氨基甲酰基，（１２）一个烷基，它可任意地被卤素原子、氨基、烷氨基、二烷基氨基、羟基、烷氧基或＊基所取代，（１３）一个链烯基，它可任意地被卤素原子、 氨基、烷氨基、二烷基氨基、羟基、烷氧基或＊基所取代，Ｒ↑［３］表示氢原子或烷基，Ｒ↑［４］表示氢原子，烷基，苯基或苄基；Ｒ↑［５］表示氢原子或烷基；和Ｒ↑［６］表示四氢异喹啉基，吗啉基，哌啶基，哌嗪基，＊＊＊ 基，＊＊＊ 基，＊＊＊ 基，或＊＊＊ 基，其中Ｚ表示苯基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基哒嗪基，哌啶基，苄基，二苯甲基，＊＊＊ 基，或＊＊＊ 基，和ｎ表示从１到３的一个整数；Ｒ↑［６］可 被一个或多个原子和／或取代基所任意取代，它们选自：卤素原子，氨基，烷氨基，二烷基氨基，乙酰氨基，硝基，羟基，＊基，烷硫基，烷氧基，氰基，氨基甲酰基，一个烷基，它可任意地被卤素原子、氨基、烷 氨基、二烷基氨基、羟基、烷氧基或＊基所取代，和一个链烯基，它可任意地被卤素原子，氨基、烷氨基、二烷基氨基、羟基、烷氧基或＊基所取代。...

【技术特征摘要】
JP 1995-6-1 135010/95;JP 1994-9-26 229422/941.由以下通式(I)表示的化合物及其盐：其中R1和R2可以相同或不同，各自表示一个原子或一个取代基，选自：(1)氢原子，(2)卤素原子，(3)氨基，(4)烷氨基，(5)二烷基氨基，(6)羟基(7)基，(8)烷硫基，(9)烷氧基，(10)氰基，(11)氨基甲酰基，(12)一个烷基，它可任意地被卤素原子、氨基、烷氨基、二烷基氨基、羟基、烷氧基或基所取代，(13)一个链烯基，它可任意地被卤素原子、氨基、烷氨基、二烷基氨基、羟基、烷氧基或基所取代，R3表示氢原子或烷基，R4表示氢原子，烷基，苯基或苄基；R5表示氢原子或烷基；和R6表示四氢异喹啉基，  吗啉基，  哌啶基，哌嗪基，基，基，基，或基，其中Z表示苯基，  吡啶基，  嘧啶基，  吡嗪基  哒嗪基，  哌啶基，  苄基，  二苯甲基，基，或基，和n表示从1到3的一个整数；R6可被一个或多个原子和/或取代基所任意取代，它们选自：卤素原子，氨基，烷氨基，二烷基氨基，乙酰氨基，硝基，羟基，基，烷硫基，烷氧基，氰基，氨基甲酰基，一个烷基，它可任意地被卤素原子、氨基、烷氨基、二烷基氨基、羟基、烷氧基或基所取代，和一个链烯基，它可任意地被卤素原子，氨基、烷氨基、二烷基氨基、羟基、烷氧基或基所取代。2.在权利要求1中要求的化合物及其盐，...

【专利技术属性】
技术研发人员：江岛明男，杉森正道，三井郁雄，
申请(专利权)人：第一制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]