个别类的４－取代的１，２，４－三唑衍生物是类５－ＨＴ↓［１］受体的选择性激动剂。因此可用于治疗需要这些受体的选择性激动剂的临床症状，尤其可用于治疗偏头痛和相关的疾病。（*该技术在2013年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及个别类的4-取代的1，2，4-三唑衍生物，该衍生物作用于5-羟色胺(5-HT)受体，是人们所说的“类5-HT1”受体的选择性激动剂。因此它们可用于治疗需要这些受体的选择性激动剂的临床症状。类5-HT1受体激动剂显示出选择性血管收缩剂的活性，近年来被认为可用于治疗偏头痛(参见，例如A.Doenicke等人，The Lancet，1988，第1卷，1309-11页)。本专利技术化合物是类5-HT1受体的选择性激动剂，因此可具体用于治疗偏头痛以及相关的症状，例如集聚性头痛(cluster headache)、慢性阵发性偏头痛、与血管疾病有关的头痛、紧张性头痛和小儿偏头痛。EP-A-0313397和WO-A-91/18897描述了个别类被各种不同的5元杂脂肪环取代的色胺衍生物，它们被说成是对具体类型的“类5-HT1”受体特异性的，因此是需要该活性的临床症状的治疗的有效的治疗剂，具体来讲是治疗偏头痛。然而EP-A-0313397和WO-A-91/18897中均没有公开或提示由本专利技术所提供的具体的4-取代的1，2，4-三唑衍生物。EP-A-0497512(1992年8月5日公布)描述了一类取代的咪唑、三唑和四唑衍生物，它们被说成是类5-HT1受体的选择性激动剂，因此可特别用于治疗偏头痛及相关症状。本专利技术提供式(Ⅰ)化合物或其盐或其药物前体;式(Ⅰ)化合物的结构如下 式中R代表2-(二甲氨基)乙基基团，或下式(ⅰ)或式(ⅱ)基团 上式(Ⅰ)化合物具有重要的生物活性，是强效及高选择性的类5-HT1受体的选择性激动剂，并具很好的生物利用度。这些化合物及其盐和其药物前体多数在EP-A-0497512所包括的范围之内，然而EP-A-0497512没有具体公开1，2，4-三唑-4-基衍生物或其盐或其药物前体。式中R代表式(ⅰ)基团的上式(Ⅰ)化合物在吡咯烷环的3位含不对称碳原子，因此是旋光的。为便于查找，上式(ⅰ)中有关的碳原子用符号“3”来表示。由于分子中有不对称碳原子，因此该化合物可以存在(R)和(S)对映体。因此，本专利技术范围包括该化合物的各个对映体及其混合物。一个这样的混合物，即人们所说的外消旋混合物或外消旋体含等比例的单一(R)和(S)对映体。此外，本专利技术提供含至少75%吡咯烷环的3位碳原子是(R)构型或(S)构型的对映体和25%或低于25%的相反的对映体的混合物，也提供含至少85%一种对映体和15%或低于15%的相反的异构体的混合物。最好将该混合物增浓至含至少95%、最好是含至少99%一种对映体和不高于5%、最好是不高于1%的相反的对映体的程度。为用于药物中，式(Ⅰ)化合物的盐应是药学上可接受的盐。但其它的盐可用于制备本专利技术化合物或其药学上可接受的盐。适宜的本专利技术化合物药学上可接受的盐包括酸加成盐;所述酸加成盐可以例如通过将本专利技术化合物的溶液与药学上可接受的酸溶液混合制得;所述药学上可接受的酸包括例如盐酸、硫酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、草酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸。本专利技术包括上式(Ⅰ)化合物的药物前体。一般来讲，这样的药物前体应是式(Ⅰ)化合物的官能衍生物，该衍生物在体内易于转化成所需的式(Ⅰ)化合物。有关适宜的药物前体衍生物的选择及制备的常规方法的描述见例如“Design of Prodrugs”，H.Bundgaard编辑，Elsevier，1985。本专利技术范围包括以下具体的化合物及其盐和其药物前体(±)-N-甲基-3-吡咯烷;式(ⅠA)3(R)-N-甲基-3-吡咯烷 式(ⅠB)3(S)-N-甲基-3-吡咯烷 式(ⅠC)N-甲基-4-哌啶 式(ⅠD)N，N-二甲基-2-乙胺 本专利技术也提供由一种或一种以上上式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐或其药物前体连同药学上可接受的载体组成的药用组合物。这些组合物最好为经口、肠道外、鼻内、舌下或直肠给药或经吸入或吹入给药的单位剂量形式如片剂、丸剂、胶囊、粉剂、颗粒剂、灭菌肠道外用溶液和悬浮液、计量气雾剂或液体喷雾剂、滴剂、安瓿、自动注射器装置或栓剂。就制备固体组合物如片剂而言，是将主活性成分与药用载体和其它药用稀释剂如水混合，制成含本专利技术化合物或其药学上可接受的盐的均匀混合物的固体预制组合物;所述药用载体包括例如常规压片配料如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸二钙或树胶。当说这些预制组合物是均匀的时，是指活性成分被均匀的分散在该组合物中，这样该组合物就可以被容易地再分成等效的单位剂型如片剂、丸剂和胶囊。然后将该固体预制组合物再分成含0.1-约500mg本专利技术活性成分的上述类型的单位剂型。可将该新组合物的片剂或丸剂包衣，或者相反，配制成具有长效作用优点的剂型。例如，该片剂或丸剂可以由内配料组分和外配料组分组成，后者以外皮的形式包裹着前者。这两个组分可由肠溶层分开，该肠溶层用来阻止内组分在胃内崩解并使其原封不动地进入十二脂肠或延迟释放。许多材料可用于这样的肠溶层或肠溶包衣，这样的材料包括许多聚合酸和聚合酸与如紫胶、鲸蜡醇和乙酸纤维素这样的物质形成的混合物。本专利技术新组合物的经口服或注射给药的液体剂型包括水溶液、适当矫味的糖浆、水性或油性悬浮液和用食用油如棉子油、芝麻油、椰子油或花生油矫味的乳剂以及酏剂和类似的药用溶媒。适宜于水性悬浮剂的分散剂或助悬剂包括合成的和天然的树胶如黄蓍胶、阿拉伯胶、藻酸盐、葡聚糖、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或明胶。在治疗偏头痛时，适宜的剂量水平约为每日0.01-250mg/Kg，每日约0.05-100mg/Kg为佳，每日约0.05-5mg/Kg为最好。该化合物可按每日1-4次的规范服用。上式(Ⅰ)化合物可用包括使式(Ⅱ)化合物与式(Ⅲ)化合物或其羰基保护的形式反应的方法来制备;式(Ⅱ)化合物的结构如下 式(Ⅲ)化合物结构如下 式中R定义同上。化合物(Ⅱ)和化合物(Ⅲ)的反应可以一步完成(Fischer吲哚合成);或通过第一步在低温下非环化制得式(Ⅳ)化合物，然后用适当的试剂如多磷酸酯环合，制得式(Ⅰ)化合物;所述式(Ⅳ)化合物的结构如下 式中R定义同上。上式(Ⅰ)中R代表式(ⅰ)基团的式(Ⅰ)化合物可用下述另一种方法制成外消旋体;所述方法包括以下步骤(A)式(Ⅱ)化合物与式(Ⅴ)化合物或其羰基保护的形式反应制得式(Ⅵ)化合物;所述式(Ⅱ)、式(Ⅴ)和式(Ⅵ)化合物的结构如下 式中RP代表保护氨基的基团;(B)将获得的式(Ⅵ)化合物去保护，制得式(Ⅶ)化合物 以及(C)将获得的式(Ⅶ)化合物甲基化。式(Ⅱ)化合物和式(Ⅴ)化合物之间的反应正如式(Ⅱ)化合物和式(Ⅲ)化合物之间反应的情况一样，可以一步完成(Fischer吲哚合成);或通过第一步在低温下非环化制得式(Ⅷ)化合物，然后用适当的试剂如多磷酸酯环合，制得式(Ⅵ)化合物;所述式(Ⅷ)化合物的结构如下 式中RP定义同上。保护氨基的基团取代基RP的适当的例子包括酰基如氯乙酰、三氟乙酰、甲酰、苯甲酰、邻苯二甲酰、苯乙酰或吡啶羰基;衍生自碳酸的酰基如乙氧基羰基、苄氧基羰基、叔丁氧基羰基、联苯基异丙氧基羰基、对甲苄氧基羰基、对硝基苄氧基羰基、对溴苄氧基羰基、对苯偶氮基苄氧基羰基，对(对甲氧苯偶氮基)苄氧基羰基或叔戊氧基本文档来自技高网...
【技术保护点】
式（Ⅰ）化合物或其盐或其药物前体；所述式（Ⅰ）化合物的结构如下：＊＊＊ （Ⅰ）式中Ｒ代表２－（二甲氨基）乙基基团、或下式（ｉ）或下式（ｉｉ）基团：＊＊＊ （ｉ） ＊＊＊ （ｉｉ）。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：R贝克，VG马塔莎，AJ里夫，F施特恩费尔，LJ施里特，
申请(专利权)人：默克夏普道姆公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]
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