苯并咪唑衍生物制造技术

＊＊＊ （１） 式（１）所示的新的苯并咪唑衍生物或其药物可接受盐，其中Ｒ↓［３］为羧基、酯化羧基、酰胺化的羧基、氨基、酰氨基或磺酰基。由于其抑制血糖浓度活性或抑制ＰＤＥ５活性，这些化合物或其盐可用作药物治疗葡萄糖耐量下降、糖尿病、糖尿病合并症、胰岛素抗药性综合症、高脂血症、动脉粥样硬化、葡萄糖耐量下降、糖尿病、糖尿病合并症、胰岛素抗菌性综合症、高脂血症、动脉粥样硬化、心血管失调、高血糖症或高血压；或心绞痛、高血压、肺动脉高血压、充血的心力衰竭、肾小球病、肾小管间质紊乱、肾衰竭、动脉粥样硬化、血管狭窄、远侧血管病、大脑中风、慢性可逆梗阻、过敏性鼻炎、荨麻疹、青光眼、肠动力紊乱性疾病、阳萎、糖尿病合并症、肾病、癌性恶病质或ＰＴＣＡ后再狭窄。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及新的苯并咪唑衍生物，更具体地说，涉及具有抑制血糖浓度(水平)活性或抗PDE 5活性的苯并咪唑衍生物及其药物可接受盐。本专利技术还涉及含有上述苯并咪唑衍生物或其盐作为活性成分的药物组合物。本专利技术主题是提供新的苯并咪唑衍生物及其药物可接受盐以及含有这类苯并咪唑衍生物及其药物可接受盐作为活性成分的药物组合物。这种药物组合物可用于防止和治疗葡萄糖耐受性下降，糖尿病(Ⅱ型糖尿病)，糖尿病合并症(如糖尿病的肾病、糖尿病的神经病、糖尿病的视网膜疾病，等等)，胰岛素抗药性综合症(如胰岛素受体紊乱、Rabson-Mendenhall综合症、leprechaunism、Kobberling-Dunnigan综合症、Seip综合症、Lawrence综合症、Cushing(库欣)综合症、肢端肥大症等等)、高血脂症、动脉粥样硬化、心血管失调(如心绞痛、心力衰竭等)、高血糖症(如，糖的新陈代谢异常如进食紊乱等)，或高血压；或心绞痛、高血压、肺动脉高血压、充血的心力衰竭、肾小球病(如糖尿病的肾小球硬化症，等)、肾小管间质紊乱(如，由FK506，环孢菌素等引起的肾病等)、肾衰竭、动脉粥样硬化、血管狭窄(如，经皮的动脉成形术后)、末梢血管病、大脑中风、慢性可逆梗阻(如，支气管炎、气喘(慢性气喘、过敏气喘)等)、过敏性鼻炎、荨麻疹、青光眼、以肠动力紊乱为特征的疾病(如过敏性肠病综合症等)、阳萎(如器质性阳萎、精神性阳萎等)，以及糖尿病合并症(如，糖尿病性的坏疽、糖尿病性的关节病、糖尿病性的肾小球硬化、糖尿病的皮肤病、糖尿病的神经症、糖尿病的白内障、糖尿病的视网膜疾病等等)、肾炎、癌性的恶病质、或PTCA后的再狭窄。本专利技术提供了包括下列分子式(Ⅰ)到(Ⅳ)和(Ⅷ)到(ⅩⅣ)的任何一种苯并咪唑衍生物及其药物可接受盐作为活性成分的药物组合物，这种药物组合物可用于防止和治疗葡萄糖耐受性下降，糖尿病(Ⅱ型糖尿病)，糖尿病合并症如糖尿病的肾病、糖尿病的神经病、糖尿病的视网膜疾病，胰岛素抗药性综合症(如胰岛素受体紊乱、Rabson-Mendenhall综合症、leprechaunism、Kobberling-Dunnigan综合症、Seip综合症、Lawrence综合症、Cushing综合症、肢端肥大症等等)、高血脂症、动脉粥样硬化、心血管失调(如心绞痛、心力衰竭等)、高血糖症(如，糖的新陈代谢异常如进食紊乱等)，或高血压；或心绞痛、高血压、肺动脉高血压、充血的心力衰竭、肾小球病(如糖尿病的肾小球硬化等)、肾小管间质紊乱(如，由FK506，环孢菌素等引起的肾病)、肾衰竭、动脉粥样硬化、血管狭窄(如，经皮的动脉成形术后)、末梢血管病、大脑中风、慢性可逆梗阻(如，支气管炎、气喘(慢性气喘、过敏气喘)等)、过敏性鼻炎、荨麻疹、青光眼、以肠动力紊乱为特征的疾病(如过敏性肠病综合症等)、阳萎(如器质性阳萎、精神性阳萎等)，以及糖尿病合并症(如，糖尿病的坏疽、糖尿病的关节病、糖尿病的肾小球硬化、糖尿病的皮肤病、糖尿病的神经症、糖尿病的白内障、糖尿病的视网膜疾病等等)、肾炎、癌性的恶病质、或PTCA后的再狭窄。 在式(Ⅰ)中R1代表氢原子、芳基磺酰基或低级烷基；该低级烷基可以被芳基或取代的芳基取代(所述芳基的取代基为一个或两个取代基，其选自卤素原子、卤芳基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、硝基、氨基、氰基、芳基、芳基低级烷基，芳基低级烷氧基、卤芳基低级烷氧基、芳基磺酰基低级烷基、芳基磺酰氨基、氰芳基以及杂环基)。该低级烷基也可被杂环基取代；R2代表氢原子、低级环烷基、羟基、低级烷氧基、巯基、低级烷硫基、氨基、低级烷氨基、羧基、芳基或低级烷基；该低级烷基可以被卤素原子、低级烷氧基、氰基、氯羰基、芳基或杂环基取代；R3代表羧基、酯化的羧基、酰胺化的羧基、氨基、酰氨基或磺酰基；所述氨基和所述酰氨基可以被酰基或磺酰基取代；并且卤素原子、氨基或酰氨基可以与所述磺酰基相连；或R3可由低级亚烷基或亚链烯基(alkenylene)键合到骨架；R4代表了中性取代基；且n代表从0到3的整数。 在式(Ⅱ)中R6代表芳基-低级烷基或由一种或两种下述取代基所取代的芳基-低级烷基，所述取代基为卤素原子、卤代芳基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、硝基、氨基、氰基、芳基、氰芳基、芳基-低级烷氧基、芳基磺酰基-低级烷基、芳基磺酰氨基、芳基-低级烷基以及杂环基；R7代表低级烷基或低级环烷基；R8代表氨基甲酰基(其可被低级烷基取代)、被已取代的或未取代的芳基或已取代的或未取代的杂环基所取代的低级烷基、芳基、杂环基或分子式为 的基团，式(Ⅱa)中R9代表了具有多达8个碳原子的烷基、卤代低级烷基、芳基-低级烷基、羟基-低级烷基、三-低级烷基甲硅烷基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、低级烷基硫低级烷基、杂环基或芳香基；所述芳香基可被卤素原子、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基或硝基取代；或者R8由低级亚烷基或亚链烯基结合到骨架；R＇4代表了烃基或卤化的烃基；且n表示从0到3的整数。 在式(Ⅲ)中R6代表了芳基低级烷基或被以下所述的一种或两种取代基所取代的芳基-低级烷基，所述取代基为卤素原子、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、硝基、氨基、氰基、芳基、卤芳基、氰芳基、芳基低级烷氧基、芳基磺酰基低级烷基、芳基磺酰氨基、芳基低级烷基和杂环基；R7代表了低级烷基或低级环烷基；R11代表如下式所示的取代基 式(Ⅲa)中R12代表具有高达8个碳原子的烷基、卤代低级烷基、芳基低级烷基、羟基低级烷基、三-低级烷基甲硅烷基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、低级烷基硫低级烷基、杂环基或芳基；所述芳基可被卤原子、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基或硝基取代；或者R11可由低级亚烷基或亚链烯基键合到骨架上；R＇4代表烃基或卤化的烃基；且n表示了从0到3的整数。 在式(Ⅳ)中R13代表芳基低级烷基或被一种或两种下述取代基所取代的芳基低级烷基，这些取代基为卤原子、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、硝基、氨基、氰基、芳基、卤芳基、氰芳基、芳基低级烷基、芳基磺酰基-低级烷基、芳基磺酰氨基和杂环基；R14代表低级烷基；R15代表下式所示的取代基 式(Ⅳa)中R16代表低级烷基或芳基；R＇4代表烃基或卤化的烃基；且n表示从0到3的整数。 在式(Ⅷ)中R1代表氢原子、芳基磺酰基或低级烷基；该低级烷基可被芳基或一个或两个取代基取代的芳基所取代(所述芳基的取代基选自卤素原子、卤芳基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、硝基、氨基、氰基、芳基、芳基低级烷基、芳基低级烷氧基、芳基磺酰基低级烷基、卤芳基低级烷氧基、芳基磺酰氨基、芳基羰氨基、芳基羰基、芳基链烯基、氰芳基以及杂环基)。该低级烷基也可被杂环基取代。R2代表了氢原子、低级环烷基、羟基、羟基低级烷基、低级烷氧基、巯基、低级烷基硫、氨基、低级烷氨基、羧基、芳基或低级烷基；所述低级烷基可被卤原子、低级烷氧基、氰基、卤代羰基、芳基或杂环基取代；R25代表具有可达8个碳原子的烷基、低级环烷基、卤代低级烷基、三-低级烷基甲硅烷基低级烷基、低级烷氧基低级烷基、低级烷基硫代低级烷基、芳基、杂环基、芳基低级烷基或羟基低级烷基。该芳基可被卤原子、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于防止和治疗下列疾病的药用组合物：葡萄糖耐量下降、糖尿病、糖尿病合并症、胰岛素抗药性综合症、高脂血症、动脉粥样硬化、心血管失调、高血糖症或高血压；或心绞痛、高血压、肺动脉高血压、充血的心力衰竭、肾小球病、肾小管间质紊乱、肾衰竭、动脉粥样硬化、血管狭窄、末梢血管病、大脑中风、慢性可逆梗阻、过敏性鼻炎、荨麻疹、青光眼、肠动力紊乱性疾病、阳萎、糖尿病合并症、肾病、癌性恶病质或ＰＴＣＡ后再狭窄；该组合物包括下列分子式的化合物及其药物可接受性盐作为活性成分：＊＊＊ （Ⅰ） 在式（１）中：Ｒ↓［１］代表氢原子、芳基磺酰基或低级烷基；该低级烷基可以被芳基或取代的芳基取代；可所述芳基的取代基为一个或两个取代基，其选自卤素原子、卤芳基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、硝基、氨基、氰基、芳基、芳基低级烷基，芳基 低级烷氧基、卤芳基低级烷氧基、芳基磺酰基低级烷基、芳基磺酰氨基、氰基芳基以及杂环基；该低级烷基也可被杂环基取代；Ｒ↓［２］代表氢原子、低级环烷基、羟基、低级烷氧基、巯基、低级烷基硫基、氨基、低级烷氨基、羧基、芳基或低级烷基；该低级烷基可 以被卤素原子、低级烷氧基、氰基、氯羰基、芳基或杂环基取代；Ｒ↓［３］代表羧基、酯化的羧基、酰胺化了的羧基、氨基、酰氨基或磺酰基；所述氨基和所述酰氨基可以被酰基或磺酰基取代；并且卤素原子、氨基或酰氨基可以与所述磺酰基相连；或Ｒ↓［３］可由 低级亚烷基或亚链烯基键合到骨架上；Ｒ↓［４］代表中性取代基；且ｎ代表从０到３的整数。...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：山崎则次，井本隆文，村井良行，平邑隆弘，奥照夫，泽田弘造，
申请(专利权)人：藤泽药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]