咪唑并哒嗪制造技术

＊＊＊ Ⅰ 新的式Ⅰ的咪唑并哒嗪衍生物及其盐 其中Ｒ是 且Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］如说明书所定义，表现出拮抗血管紧张素Ⅱ的特性，可用于治疗高血压、醛甾酮过多症、心机能不全、眼内压增高和中枢神经系统的疾病。（*该技术在2014年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及式Ⅰ的新咪唑并哒嗪衍生物及它们的盐 R1为A、最多含6个碳原子的链烯基或炔基、C3-7环烷基-CKH2K-或C1-6烷基，其中CH2基团可被O或S替代，R2为H、COOH、COOA、CN、NO2、NH2、NH-COR4、NH-SO2R4或1H-四唑-5-基，R3为C1-10烷基、C2-6链烯基或C2-6炔基、其可被C3-8环烷基、CN、COOH、COOA、Ar、Het1、Het2、-COR5、-CO-Ar、-CO-Het2、-CONR6R7、-CO-R8、-C(＝NR9)-A、-C(＝NR9)-Het2、NO2、NR6R7、-NR11-COR5、-NR11-COAr、-NR11-COOA、-NR11-SO2R5、-NR11-SO2Ar、OR10、-S(O)m-A、-S-(O)m-Ar、-SO2-NH-Het2、-SO2-OR11、Hal和/或1H-四唑-5-基单取代直至四取代，并且其中CH2基团可被O或S原子替代;或未取代的C2-6链烯基或C2-6炔基，R4和R5各自为C1-5烷基，其中一个或多个H原子还可以被F取代，R6和R7各自为H、A、C2-6链烯基或C2-6炔基、Ar、ArCnH2n-或Het2R6还为-CH2COOA、-SO2-A或-SO2-Ar，R6和R7一起还可为C2-5亚烷基链，其可被羰基氧、Ar、Het2、-CO-Ar、-COOA、-CO-N(A)2、-CH2OH、-SO2-Ar和/或-NH-CO-A单取代或多取代，和/或被O或被-NR12-插入，R8为-NH-CHR11-COOH、-NH-CHR11-COOA、-CH2S(O)m-Ar、-CH2-COOA、-CnH2n-NO2、-CnH2n-NR6R7或-CnH2n-NH-COOA，R9为H、OH、CN、R13、OR13或OAr，R10为H、可被Ar、Het2、COA或COAr取代的C1-10烷基，或为Ar、COA、COAr或CONR6R7，R11为H或A，R12为H、A、Ar、COOA、Het2或SO2Ar，R13为A、C2-6链烯基或C2-6炔基，X不存在，或为-NH-CO-、-CO-NH-、-O-CH(COOH)-、-NH-CH(COOH)-、-NA-CH(COOH)-、-CH＝C(COOH)-、-CH＝C(CN)-或-CH＝C(1H-四唑-5-基)-，Y为O或S，A为C1-6烷基，Ar为未取代苯基或被R5、OR5、COOH、COOA、CN、NO2、NH2、NHA、N(A)2、NR11-COR5、NR11-COAr1、NR11-SO2R5、NR11-SO2Ar1、Hal或1H-四唑-5-基单取代或双取代的苯基，Ar1为未取代的苯基或被R5、OR5、COOA、或Hal单取代或双取代的苯基，Het1为含有1-3个N、O和/或S原子的五元或六元饱和杂环基，其可被羰基氧或＝NR9单取代，和/或其每个环氮原子可被A或Ar取代，Het2为含有1-3个N、O和/或S原子的五元或六元杂芳基，其还可以与苯或吡啶环稠合，Hal为F、Cl、Br或I，k为0、1、2、3、或4，m为0、1、或2，及n为1、2、3、4、5或6。从欧洲专利申请A1-0399731和Bioorganic&Medical Chemistry Letters 3(6)，1019-1024，1993中可知相似化合物。本专利技术的目的是发现有价值的新化合物，尤其是可用于制药的化合物。已经发现，式Ⅰ的化合物及其盐类具有价值的药理学特性和良好的耐受性。具体地说，它们对血管紧张素Ⅱ表现出拮抗特性，因而可被用作药物活性成份，用于预防和/或治疗冠状(动脉)、心血管和血管疾病，尤其是用于治疗血管紧张素Ⅱ相关型高血压、醛甾酮过症、心机能不全、眼内压增高，和中枢神经系统疾病，还有血管和心脏的肥大和增生、心绞病、心肌梗塞、中风、血管成形术或分离术后再狭窄、动脉硬化、青光眼、肌肉萎缩、血尿酸过多、肾功能性疾病(如肾衰、糖尿病性肾病)、糖尿病性视网膜病、牛皮癣、血管紧张素Ⅱ介导的女性生殖器官疾病、知觉性疾病(如，痴呆)、记忆缺失、记忆功能性疾病、焦虑症、抑郁症、癫痫、帕金森氏病和/或食欲过盛。这些药理效果可通过常规的体外或体内方法测定，如下列文献中所述的方法美国专利4，880，804、美国专利5，036，048和国际专利申请91/14367及A.T.Chiu等，J.Pharmacol.Exp.Therap.250，867-874(1989)，和P.C.Wong等ibid.252，719-725(1990;体内，在大鼠上)。本专利技术涉及式Ⅰ的化合物和其盐及制备这类化合物和其盐的方法，其特征在于(a)式Ⅱ的化合物 其中E是Cl、Br、I、游离OH或为获得反应活性而进行了官能修饰的OH，且R2如上述所定义，与式Ⅲ的化合物反应式Ⅲ中R如上所定义，或者(b)式Ⅳ化合物 其中R14为R1-CO或H，R15为H(如果R14为R1-CO)或R1-CO(如果R14为H)，及R1、R2、R3、X和Y如上所定义，用环化剂处理，或者(c)为制备其中X为-NH-CO-或-CO-NH-的式Ⅰ化合物，式Ⅴ化合物 其中X1为NH2或COOH，及R如上所定义，或此化合物的反应活性衍生物与式Ⅵ的化合物或该化合物的反应活性衍生物反应 其中X2为COOH(如果X1为NH2)或NH2(如果X1为COOH)，R2如上所定义，或者(d)式Ⅶ化合物 其中R1、R2、X和Y如上所定义，与式Ⅷ化合物或此类化合物的反应活性衍生物反应其中R3和E如上所定义，或者(e)为制备其中含有-C(＝NR9)基团的式Ⅰ化合物，用式H2N-R9化合物处理相应的羰基化合物，其中R9如上所定义，或者(f)通过用溶剂解或氢解试剂处理，从其官能衍生物中游离出式Ⅰ化合物，和/或式Ⅰ化合物的一个或多个基团R和/或R2被转化为一个或多个不同的基团R和/或R2和/或式Ⅰ的碱或酸被转化成它的一种盐。本文中，除非有特别另外说明，基团或参数R、R1-R15、X、Y、A、Ar、Ar1、Het1、Het2、Hal、k、m、n、E、X1和X2均如式Ⅰ到Ⅷ中所定义。在上述式中，A有1-6，优选有1，2，3，或4个碳原子。A优选为甲基，另外还有乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，还有戊基、1-，2-或3-甲基丁基，1，1-、1，2-或2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1，2-，3-或4-甲基戊基，1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基丁基，1-或2-乙基丁基，1-乙基-1-甲基丙基，1-乙基-2-甲基丙基或1，1，2-或1，2，2-三甲基丙基。链烯基优选是乙烯基、丙-1-烯基、丙-2-烯基或丁-1-烯基，还有戊-1-烯基，或己-1-烯基。炔基优选乙炔基、丙-1-炔基或丙-2-炔基，还有丁-1-炔基，戊-1-炔基，或己-1-炔基。如果式Ⅰ化合物中存在有数个基团A、链烯基或炔基，则它们彼此可以相同或不同。Hal优选为F、Cl、或Br，其它还有Ⅰ。R是衍生自1H-咪唑并哒嗪(“1H-IP”)的基团，或更准确地说为2-R1-6，7-二氢-6-R3-7-(硫代)氧代-1H-咪唑并哒嗪-1-基。Ar和Ar1是彼此独本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ的咪唑并哒嗪衍生物及它们的盐：＊＊＊ Ⅰ其中Ｒ为＊＊＊Ｒ↑［１］为Ａ、最多含６个碳原子的链烯基或炔基、Ｃ↓［３－７］环烷基－Ｃ↓［Ｋ］Ｈ↓［２Ｋ］－或Ｃ↓［１－６］烷基，其中ＣＨ↓［２］基团可被Ｏ或Ｓ替代，Ｒ↑［ ２］为Ｈ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＮ、ＮＯ↓［２］、ＮＨ↓［２］、ＮＨ－ＣＯＲ↑［４］、ＮＨ－ＳＯ↓［２］Ｒ↑［４］或１Ｈ－四唑－５－基，Ｒ↑［３］为Ｃ↓［１－１０］烷基、Ｃ↓［２－６］链烯基或Ｃ↓［２－６］炔基、其可被Ｃ↓［３－８］环烷 基、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、Ａｒ、Ｈｅｔ↑［１］、Ｈｅｔ↑［２］、－ＣＯＲ↑［５］、－ＣＯ－Ａｒ、－ＣＯ－Ｈｅｔ↑［２］、－ＣＯＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］、－ＣＯ－Ｒ↑［８］、－Ｃ（＝ＮＲ↑［９］）－Ａ、－Ｃ（＝ＮＲ↑［９］）－Ｈｅｔ↑［２］、ＮＯ↓［２］、ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］、－ＮＲ↑［１１］－ＣＯＲ↑［５］、－ＮＲ↑［１１］－ＣＯＡｒ、－ＮＲ↑［１１］－ＣＯＯＡ、－ＮＲ↑［１１］－ＳＯ↓［２］Ｒ↑［５］、－ＮＲ↑［１１］－ＳＯ↓［２］Ａｒ、ＯＲ↑［１０］、－Ｓ（Ｏ）↓［ｍ］－Ａ、－Ｓ－（Ｏ）↓［ｍ］－Ａｒ、－ＳＯ↓［２］－ＮＨ－Ｈｅｔ↑［２］、－ＳＯ↓［２］－ＯＲ↑［１１］、Ｈａｌ和／或１Ｈ－四唑－５－基单取代直至四取代，并且其中ＣＨ↓［２］基团可被Ｏ或Ｓ原子替代；或未取代的Ｃ↓［２－６］链烯基或Ｃ↓［２－６］炔基，Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］各自为Ｃ↓［１－５］烷基，其中一个或多个Ｈ原子还可以被Ｆ取代，Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］各自为Ｈ、Ａ、Ｃ↓［２－６］链烯基或Ｃ↓［２－６］炔基、Ａｒ、ＡｒＣ↓［ｎ］Ｈ↓［２ｎ］－或Ｈｅｔ↑［２］，Ｒ↑［６］还 为－ＣＨ↓［２］ＣＯＯＡ、－ＳＯ↓［２］－Ａ或－ＳＯ↓［２］－Ａｒ，Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］一起还可为Ｃ↓［２－５］亚烷基链，其可被羰基氧、Ａｒ、Ｈｅｔ↑［２］、－ＣＯ－Ａｒ、－ＣＯＯＡ、－ＣＯ－Ｎ（Ａ）↓［２］、－ＣＨ↓［２］ＯＨ、－Ｓ Ｏ↓［２］－Ａｒ和／或－ＮＨ－ＣＯ－Ａ单取代或多取代，和／或被Ｏ或被－ＮＲ↑［１２］－插入，Ｒ↑［８］为－ＮＨ－ＣＨＲ↑［１１］－ＣＯＯＨ、－ＮＨ－ＣＨＲ↑［１１］－ＣＯＯＡ、－ＣＨ↓［２］Ｓ（Ｏ）↓［ｍ］－Ａｒ、－ＣＨ↓［２］－ＣＯＯ Ａ、Ｃ↓［ｎ］Ｈ↓［２ｎ］－ＮＯ↓［２］、－Ｃ↓［ｎ］Ｈ↓［２ｎ］－ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］或－Ｃ↓［ｎ］Ｈ↓［２ｎ］－ＮＨ－Ｃ...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：D道施，W莫德斯基，M奥斯瓦特，
申请(专利权)人：默克专利股份有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]