如下通式的化合物，其药物上可接受的加成盐或立体化学异构形式： ＊＊＊ （Ⅰ）， 式中每根虚线独立地代表一个任选的键； －Ａ－Ｂ－是如下化学式的基团 －Ｘ－ＣＨ＝ＣＨ－ （ａ－１）； －ＣＨ＝ＣＨ－Ｘ－ （ａ－２）；或 －ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ＝ＣＨ－ （ａ－３）； Ｘ代表Ｏ、Ｓ或ＮＲ↑［１］； Ｒ↑［１］代表氢或Ｃ↓［１－６］烷基； ＊Ｙ是如下化学式的基团 ＝Ｏ （ｂ－１）； －ＯＨ （ｂ－２）；或 ＝Ｎ－ＯＨ （ｂ－３）；和 Ｌ代表氢，Ｃ↓［１－４］烷基羰基，Ｃ↓［１－４］烷氧羰基，苯氧羰基，Ｃ↓［１－６］烷基或有Ｃ↓［１－４］烷氧羰基，羟基羰基，芳基，芳氧基或如下化学式基团取代的Ｃ↓［１－６］烷基 ＊＊＊ （ｃ），式中 －Ｄ－Ｚ－是－Ｓ－ＣＨ＝ＣＨ－，－Ｓ－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－，－Ｓ－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－，－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ＝ＣＨ－或－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－；和 芳基是苯基，或有卤素、羟基或Ｃ↓［１－４］烷氧基取代的苯基。（*该技术在2014年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
WO92/22551和WO92/22553描述了有抗过敏活性的咪唑并吖庚因。在EP-0,339,978中，描述了可作为PAF拮抗药、抗组胺剂和/或抗炎剂使用的(苯并或吡啶并)环庚杂环。在WO88/03138中，描述了具有抗过敏和抗炎活性的苯并环庚吡啶。本专利技术化合物结构上不同于所引用的技术上已知化合物，就在于如下事实中心七元环总是含有一个稠合咪唑环的一个氮原子，而且有一个羰基、羟基或肟基基团取代。它们有利的抗过敏活性的证据是它们在治疗剂量水平上缺乏镇静性能。本专利技术涉及如下通式的新型咪唑并吖庚因 其药物上可接受的加成盐及其立体化学异构形式，其中每条虚线都独立地代表一个任选的键；-A-B-是如下化学式的基团-X-CH＝CH- (a-1)-CH＝CH-X- (a-2)；或-CH＝CH-CH＝CH- (a-3)；X代表O、S或NR1；R1代表氢或C1-6烷基； Y是如下化学式的基团＝O(b-1)；-OH(b-2)；或＝N-OH (b-3)；和L代表氢，C1-4烷基羰基，C1-4烷氧羰基，苯基羰基，C1-6烷基或有C1-4烷氧羰基，羟基羰基，芳基，芳氧基或如下化学式基团取代的C1-6烷基 式中-D-Z-是-S-CH=CH-，-S-CH2-CH2-，-S-CH2-CH2-CH2-，-CH＝CH-CH＝CH-或-CH2-CH2-CH2-CH2-；和芳基是苯基或者有卤素、羟基或C1-4烷氧基取代的苯基。如以上定义中所使用的，卤素定义为氟、氯、溴和碘；C1-4烷基定义为含有1～4个碳原子的直链和支链饱和烃基，例如，甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基和1，-二甲基乙基；C1-6烷基定义为如此前所定义的C1-4烷基基团，是其有5～6个碳原子的高级同系物，例如，戊基或己基。此前所使用的药物上可接受的加成盐这一术语定义为通式(I)化合物可以生成的无毒、有治疗活性的加成盐形式。有碱性的通式(I)化合物可以按照常用步骤用适量的一种适用酸处理该游离碱形式，使之转化成对应的、有治疗活性的无毒酸加成盐形式。适用酸的实例是诸如无机酸，例如氢卤酸，如盐酸、氢溴酸和类似的酸，硫酸，硝酸，磷酸等；或有机酸，例如乙酸，丙酸，羟基乙酸，2-羟基丙酸，2-氧代丙酸，乙二酸，丙二酸、丁二酸，(Z)-2-丁烯二酸，(E)-2-丁烯二酸，2-羟基丁二酸，2，3-二羟基丁二酸，2-羟基-1，2，3-丙三羧酸，甲磺酸，乙磺酸，苯磺酸，4-甲基苯磺酸，环己烷氨基磺酸，2-羟基苯甲酸，4-氨基-2-羟基苯甲酸等。有酸性的通式(I)化合物可以用一种适用碱以类似方式转化成对应的、有治疗活性的无毒碱加成盐形式。这类碱加成盐形式的实例是，例如，钠盐、钾盐、钙盐，以及与药物上可接受的胺如氨、烷基胺、苄星青(benzathine)、N-甲基-D-葡糖胺、海巴明(hydrabamine)、氨基酸如亮氨酸、赖氨酸等生成的盐。药物上可接受的加成盐这一术语也包含通式(I)化合物可以生成的溶剂化物，如水合物、醇合物等。以上使用的立体化学异构形式这一术语定义通式(I)化合物可以具有的可能的不同异构形式以及构象形式。除非另外提及或另有所指，否则化合物的化学名称均指一切可能的立体化学异构形式和构象异构形式的混合物，所述混合物包含基本分子结构的一切非对映异构体、对映体和/或构象体。呈纯粹形式或呈彼此混合形式的通式(I)化合物的一切立体化学异构形式，均纳入本专利技术的范围之内。本专利技术的一些化合物可以呈不同的互变形式存在，所有这样的互变形式均纳入本专利技术的范围之内。令人感兴趣的化合物是有如下化学式的通式(I)化合物 进一步令人感兴趣的化合物是其＝Y为化学式＝O(b-1)的基团的通式(I)化合物。另一组令人感兴趣的化合物是其＝Y为化学式-OH(b-2)的基团的通式(I)化合物。还有一组令人感兴趣的化合物是其＝Y为化学式＝N-OH(b-3)的基团的通式(I)化合物。较好的化合物是那些有如下化学式的通式(I)化合物 更好的化合物是那些有-A-B-为化学式-CH＝CH-X-(a-2)的基团的较好化合物。进一步好的化合物是那些其X为C1-4烷基胺基的更好的化合物。还要更好的化合物是那些其L为C1-6烷基的进一步好的化合物。最好的化合物是7，10-二氢-7-甲基-10-(1-甲基-4-哌啶亚基)咪唑并吡咯并吖庚因-6(5H)-酮，药物上可接受的加成盐及其立体化学异构形式。其 Y为化学式＝O(b-1)的基团的通式(I)化合物，所述化合物由化学式(I-a)表示，可在一种酸如三氟甲磺酸等的存在下使化学式(II)的一种中间体反应来制备。 其 Y为化学式-OH(h-2)的基团的通式(I)化合物，所述化合物由化学式(I-b)表示，可在一种还原剂如硼氢化钠的存在下，在一种反应惰性溶剂如甲醇等中，使化学式(I-a)的化合物反应来制备。 其 Y为化学式＝N-OH(h-3)的基团的通式(I)化合物，所述化合物由化学式(I-c)表示，可在一种反应惰性溶剂如吡啶等中，使化学式(I-a)的化合物与羟胺或其一种盐如盐酸盐反应来制备。 其L为C1-6烷基或有C1-4烷氧羰基、羟基羰基、芳基、芳氧基或化学式(c)基团取代的C1-6烷基的通式(I)化合物，所述化合物由化学式(I-d)表示且所述L由L1表示，可通过用化学式L1-W(III)的一种试剂对其L为氢的通式(I)化合物(所述化合物由化学式(I-e)表示)进行N-烷基化来制备。 在化学式(III)和下文中，W代表一个适用离去基团，例如卤素如氯、溴等；或一个磺酰氧基团，例如甲磺酰氧基、4一甲基苯磺酰氧基等。所述N一烷基化反应可在一种反应惰性溶剂例如一种芳烃、一种链烷醇、一种酮、一种醚、一种偶极非质子传递溶剂、一种卤代烃或此类溶剂的一种混合物中方便地进行。可以利用一种适用碱例如碱金属或碱土金属碳酸盐、碳酸氢盐、醇盐、氢化物、氨化物、氢氧化物或氧化物或一种有机碱例如胺的加成作用来捕获在反应进程期间释放的酸。在一些情况下，添加一种碘盐、较好为一种碱金属碘化物是适当的。某种程度的高温和搅拌可以提高反应速度。此外，所述N-烷基化还可以通过应用技术上已知的相转移催化反应条件来进行。化学式(I-d)的化合物还可以通过在一种反应惰性溶剂如甲醇等中，化学式(I-e)的化合物对化学式(IV)的一种适用链烯(式中L2是氢、C1-4烷氧羰基、羟基羰基、芳基、芳氧基或化学式(c)的基团)的加成反应来制备。 化学式(I-e)的化合物可以按照技术上已知的步骤如催化加氢使如下化学式的化合物脱苄基来制备 其 Y为化学式＝O(b-1)的化学式(I-e)化合物，所述化合物由化学式(I-e-1)表示，可通过在一种酸如氢溴酸、三氟乙酸等的存在下使化学式(V)的中间体水解来制备。 在一些情况下，化学式(V)的中间体在一种酸的存在下的反应可能产生如下化学式的化合物 通式(I)化合物还可以遵循技术上已知的官能团转变步骤相互转化。例如，其L为C1-4烷氧基苯基C1-6烷基的通式(I)化合物，当用一种酸例如氢溴酸、氢碘酸或一种路易斯酸如三氟化硼、三氯化铝等处理时，可以转化成其L为羟基苯基C1-6烷基的通式(I)化合物。通式(I)化合物的纯粹立体化学异构形式可以通过应用技术上已知的步骤获得。非对本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：F·E·扬森斯，J·E·林内斯，
申请(专利权)人：詹森药业有限公司，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。