治疗肿瘤疾病组合物的用途制造技术

本发明专利技术涉及ＨＩＶ天冬氨酸蛋白酶，例如ＨＩＶ－１或ＨＩＶ－２蛋白酶的抑制剂及其盐在制备用于预防和尤其是治疗肿瘤疾病的药物组合物中的用途，涉及抑制肿瘤生长，特别是那些不对ＨＩＶ天冬氨酸蛋白酶抑制应答的肿瘤生长的前体药物，以及用这些化合物和含这些化合物的药物组合物治疗肿瘤的方法。（*该技术在2014年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及作为HIV天冬氨酸蛋白酶(如HIV-1或HIV-2蛋白酶)抑制剂的所述化合物及基盐，尤其是其可药用盐在治疗肿瘤和制备用于预防、尤其是治疗肿瘤的药物组合物中的用途，还涉及使用这些化合物及相应的药物组合物治疗肿瘤的方法。下列文献尤其描述了上述HIV天冬氨酸蛋白酶，例如由HIV-1或HIV-2得到的HIV-1或HIV-2蛋白酶的抑制剂及其盐和其制备，据信HIV-1或HIV-2被认为且被描述为引起AIDS的致病菌，这些文献是本专利技术申请者的欧洲专利申请，申请号92810678.0，公开号EP0532466(1993年3月17日公开)；NewJersey的Merck&Co.，Inc.的欧洲专利申请，申请号89303539.4，公开号EP0337714(1989年10月18日公开)；NewJersey的Merck&Co.，Inc.的欧洲专利申请，申请号89308555.5，公开号EP0356223(1990年2月28日公开)；NewJersey的Merck&Co.，Inc.的欧洲专利申请，申请号90313848.5，公开号EP0434365(1991年6月26日公开)；本专利技术申请者的欧洲专利申请，申请号91108828.4，公开号EP0459465(1991年12月4日公开)或本专利技术者的欧洲专利申请，申请号89810923.6，公开号EP0374098(1990年6月20日公开)。在这些申请中没有一个建议了本专利技术的用途。上述后两份申请的英文文本对应于南非专利ZA91/4136(1992年2月26日授权)和ZA89/9558(1990年8月29日授权)。上述专利申请引入本文作为参考；尤其包括其中提及的单一化合物在此引入用以描述本专利技术的用途。羟基酯化的化合物也是可行的，例如被低级链烷酰基如乙酰基酯化，或尤其是被低级烷氧基-低级烷氧基-低级链烷酰基或低级烷氧基-低级烷氧基-低级烷氧基-低级链烷酰基酯化(这些化合物可以通过游离化合物与激活的或当即激活的低级烷氧基-低级烷氧基-低级链烷酸或低级烷氧基-低级烷氧基-低级烷氧基-低级链烷酸，如该酸的氯化物反应来制备，所述酸的氯化物可通过如在二氯甲烷中用1-氯-N，N-2-三甲基-1-丙烯胺，在约0℃下制得，然后在吡啶存在下，酰氯(如经蒸发浓缩分离后的)与具有一游离羟基的相应HIV天冬氨酸蛋白酶抑制剂在二噁烷中反应)。优选那些式I化合物，或当有成盐基团存在时的这些化合物的盐，或这些化合物的羟基保护的衍生物或其盐， 其中R1是氢；低级烷氧羰基；杂环羰基；未取代的或被多至三个相互独立地选自于氟、卤代低级烷基，低级链烷酰基、磺基、低级烷基磺酰基和氰基的基团取代的苄氧羰基；其中杂环是通过碳原子连接的杂环氧羰基；其中相连的羰基被硫羰基取代的上述羰基中的一个；杂环基磺酰基；低级烷基磺酰基；或N-(杂环基-低级烷基)-N-低级烷基；-氨基羰基；B1是一个价键或一个N-端与R1相连且C-端在携有R2-CH2-的碳原子上与氨基相连的α-氨基酸二价残基，R2和R3各自独立地是其它苯基或环己基，这些基团是未取代的或被一至三个相互独立地选自于羟基、低级烷氧基、卤素、卤代低级烷基、磺基、低级烷基磺酰基、氰基和硝基的基团取代的，A1是连接-C=0和A2间的键或是一个N-端与-C=0基相连且C-端与A2相连的α-氨基酸二价残基，A2是一个N-端与A1相连且C-端与NR4R5基相连的α-氨基酸二价残基，或者A1与A2一起形成一个二肽的二价残基，该残其的中央酰胺键是被还原的且其N-端与-C=O基相连、C-端与NR4R5基相连，及R4和R5与相连的氮原子一起形成未取代的或取代的硫代吗啉代或吗啉代，本专利技术申请者的欧洲专利申请，申请号为92810678.0，公开号为EP0532466(1993年3月17日公开)的专利申请中描述了此类化合物及它们的制备方法。本专利技术所用的化合物已知作为活性组份，治疗由HIV引起的疾病，如AIDS。其作用方式依赖于对HIV天冬氨酸蛋白酶的抑制，HIV天冬氨酸蛋白酶由逆病毒本身在其基因组中编码，并且它对于完整的新病毒粒子的成熟是必需的。由于在当今世界肿瘤是死亡的主要原因之一，因此提供治疗肿瘤的方法和手段是一个长期的目标。特别是因为可能的肿瘤疾病数量众多和种类多样，故不断需要新的药物组合物，这些组合物依靠其活性组份的效力适用于治疗尽可能广泛的肿瘤或治疗十分特定的肿瘤。根据本专利技术，已令人惊奇地发现本文上下文所述的HIV天冬氨酸蛋白酶抑制剂具有显著的预防和治疗肿瘤疾病(包括肿瘤迁移的形成)的活性，这可以由例如实施例部分的以实施例方式说明的动物实验看出。在这些动物实验中，对患肿瘤或因施加肿瘤细胞(例如通过移植肿瘤碎片或注射肿瘤细胞系)而导致患肿瘤的温血动物，例如大鼠、荷兰猪及特别是小鼠进行了观察，在试验动物发作肿瘤之前、同时或之后用本文上下文所述的HIV天冬氨酸蛋白酶抑制剂、特别是式I化合物或其盐治疗。所述HIV天冬氨酸蛋白酶抑制剂抑制肿瘤的生长。它们是有价值的抗肿瘤活性成份。本文上下文提及的HIV天冬氨酸蛋白酶抑制剂对肿瘤、尤其是对那些入侵性肿瘤的生长和肿瘤迁移的形成，特别是对胰腺、肺、肠、卵巢或胸部肿瘤有显著的活性。本文上下文提及的HIV天冬氨酸蛋白酶抑制剂，特别是式I化合物尤其是可用于预防和治疗肿瘤，还例如肿瘤迁移的形成，肿瘤迁移是形成胞质分裂素-或激素-依赖性肿瘤，如胰腺、肺、肠、卵巢或胸部肿瘤的基础。上述HIV天冬氨酸蛋白酶抑制剂，尤其是式I化合物，尤其可用于雌激素-依赖性肿瘤，如胰腺、肠、胸部肿瘤，这些肿瘤表现为雌激素-依赖性生长及其肿瘤迁移。上述HIV天冬氨酸蛋白酶抑制剂，尤其是式I化合物，更特别地可用于胸部例如腋下淋巴结的雌激素-依赖性肿瘤及其肿瘤迁移。所述被治疗的肿瘤尤其涉及那些自身不对HIV天冬氨酸蛋白酶(如HIV-1和/或HIV-2蛋白酶)的抑制应答的肿瘤。抑制天冬氨酸蛋白酶的实施例及相应的测试方法可见于Jupp等人的Biochem.J.265，871～878(1990)中，同时例如依照EP0532466(见上)中所述的方法可对HIV-1蛋白酶进行抑制。HIV天冬氨酸蛋白酶抑制剂，尤其是式I化合物可以以其本身或以药物组合物的形式，通过给温血动物，特别是人与适宜的赋形剂或载体一起经肠道或非胃肠道施用而使用。优选地将它们施用于粘膜，如鼻腔、直肠或阴道粘膜，或施用于眼粘膜，或经口或其它途径施用，如经皮下、静脉内、肌内或腹膜内，或经皮施用。活性成份的剂量特别依赖于温血动物的种类，机体的防御状况、施用方式及肿瘤的性质和部位。根据本专利技术的HIV天冬氨酸蛋白酶抑制剂、尤其是式I化合物用于制备药物组合物，该组合物含有(特别是在治疗温血动物、主要是人的肿瘤中需此处理)，药理有效量的活性成份及显著量的(至少一种)可药用载体，所述载体适用于经肠道，如经口、或经非胃肠道施用，并且是无机的或有机的固体或液体。依据本专利技术可制备的药物组合物是给温血动物(人和动物)经肠道(如经鼻、颊、直肠或口)或经非胃肠道(如肌内或静脉内)施用的组合物，该组合物只含有有效量的药理活性成份或还含有显著量的可药用载体。该活性成份的剂量依赖于温血动物的种本文档来自技高网...

【技术保护点】
ＨＩＶ天冬氨酸蛋白酶抑制剂或其盐（有成盐基存在时），或其羟基酯化的衍生物或其盐（有成盐基存在时）在制备用于治疗温血动物肿瘤的药物组合物中的用途。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：J勒塞尔，U里根纳斯，M兰格，G波尔德，F库明，
申请(专利权)人：诺瓦蒂斯有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]