用于治疗眼部疾病的前房内植入物制造技术

本发明专利技术教导了精确设计的生物可降解的药物递送系统以及制备和使用该系统的方法。在多个方面，本文教导的生物可降解的药物递送系统包括眼植入物，该植入物具有适合治疗眼内压升高的所期望的药物延长释放性质。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请的交叉引用本申请要求2013年12月06日提交的U.S.临时申请No.61/912,867、和2014年1月10日提交的U.S.临时申请No.61/926,112，和2014年5月02日提交的U.S.临时申请No.61/987,902的优先权，其每一个的整体内容在此引入作为参考。
本专利技术涉及的领域为药物组合物，由该药物组合物形成的植入物，形成植入物的方法，和治疗眼部疾病的方法。
技术介绍
青光眼为影响超过三百万年龄大于39岁的美国人的进行性视神经病，且为造成年龄大于60岁的成人失明的主要原因。根据National Eye Institute，超过120,000个美国人由于青光眼而失明(Quigley HA,Vitale S.“Models of open-angle glaucoma prevalence and incidence in the United States,”Invest Ophthalmol&Visual Sci.1997,38(1):83-91.)。眼内压升高(IOP)是青光眼发展的最重要风险因素且为对房水引流通过小梁网(TM)的抗性异常高的结果，该小梁网为内皮状细胞覆盖的胶原束的多层阵列。由于对青光眼的视神经病特征的病理生理学理解有限，目前的青光眼治疗聚焦于减少IOP。前列腺素类似物(PGA)目前为美国高眼压或青光眼局部治疗最常开具的处方类。然而，其使用受多种缺点所限制。首先，现有青光眼局部治疗的顺应性通常较低，其中30％至60％患者在治疗的第一年内停止治疗。第二，目前使用的局部眼用药物具有局部和全身的副作用。例如，这些药物具有相对高的充血发生率，且伴随在房水和周围组织的药物水平峰值和低谷，其潜在导致24小时IOP波动，可造成易感患者的视野加速丧失(Caprioli J,Roht V.“Intraocular Pressure:Modulation as treatment for Glaucoma,”Am J Ophthalmol.2011；152(3):340-344.)。最后，已显示这些因素的组合增加患者护理的成本，这是由于更快的疾病进展。因此，医疗领域对于使用具有改善的安全性和功效的缓释递送系统的替代治疗存在很大需求。迄今，还没有美国食品及药物管理局(FDA)批准的青光眼治疗能提供直接给予至所需作用位点的缓释的药理学药物。因此，直接给予至眼的前房的缓释药物制剂将很可能改善目前降低IOP的治疗的顺应性和不利事件。而且，任何延长释放的植入物高度依赖于聚合物、共聚物，药物-聚合物相互作用、负载均匀性、多孔性、尺寸、表面积与体积的比等的选择，以提供其药物释放和降解特征，而现有植入物中使用的制备技术可诱发这些参数中的每一个的内在缺点。
技术实现思路
本专利技术通过提供缓释药物制剂解决了本领域的关键需求，该药物制剂可直接给药于眼的前房且不具有本领域目前的缺点。而且，本专利技术提供的植入物具有高均匀性、可调节和可重现的尺寸、形状、负载、组成和负载分布，这提供了具有所需的药物延长释放性质(extended drug release profile)且适合治疗所需适应症的植入物。在一个具体实施方案中，该植入物用于治疗眼压增加的眼部适应症。在某些实施方案中，本专利技术涉及精确设计的生物可降解的药物递送系统和制备和使用该系统的方法。在一些实施方案中，本文教导的生物可降解的药物递送系统，使用非润湿模板中的粒子复制技术设计的。在一些实施方案中使用的该技术使本文公开的药物递送系统具有均匀的尺寸、形状和剂量浓度。而且，本专利技术提供使用该教导的精确设计的生物可降解的药物递送系统尤其治疗眼部病症的方法。根据本专利技术可治疗的病症包括青光眼、眼内压升高(elevated intraocular pressure)和高眼压(ocular hypertension)。在某些实施方案中，本专利技术涉及治疗眼部疾病的药物组合物，其包含：生物可降解的聚合物基质和至少一种治疗剂。在某些实施方案中，本专利技术提供用于治疗眼部疾病的药物组合物，其包括：眼植入物。在多个方面，该眼植入物包含生物可降解的聚合物基质，该基质包含在其中均匀分散的治疗剂。在一些实施方案中，该眼植入物为“非挤出的”眼植入物，例如模制的植入物。在一个具体实施方案中，本专利技术提供治疗眼部疾病的药物组合物且其包含：A)生物可降解的聚合物基质；和B)均匀分散在该聚合物基质中的至少一种治疗剂；其中该生物可降解的聚合物基质包含聚合物的混合物，该混合物包含：i)酯封端的生物可降解的聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)共聚物，其具有的固有粘度为0.16至0.24dL/g，该固有粘度使用Ubbelhode的0c号玻璃毛细管粘度计在25℃在CHCl3中以0.1％w/v测量；和ii)酯封端的生物可降解的聚(D,L-丙交酯)均聚物，其具有的固有粘度为0.25至0.35dL/g，该固有粘度使用Ubbelhode的0c号玻璃毛细管粘度计在25℃以0.1％w/v CHCl3测量。而且，在具体实施方案中，该聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)共聚物包含约73％至约77％摩尔D,L-丙交酯和约23％至约27％摩尔乙交酯。在某些实施方案中，基于该药物组合物的％w/w，该生物可降解的聚合物基质占该药物组合物的约10％至约90％w/w，或约10％至约80％，或约10％至约70％，或约10％至约60％，或约20％至约90％，或约20％至约80％，或约20％至约70％，或约20％至约60％，或约30％至约90％，或约30％至约80％，或约30％至约70％，或约30％至约60％，或约40％至约90％，或约40％至约80％，或约40％至约70％，或约40％至约60％，或约50％至约90％，或约50％至约80％，或约50％至约70％，或约50％至约60％，或约60％至约90％，或约60％至约80％，或约60％至约75％，或约60％至约70％，或约65％至约75％，或约68％至约71％，或约70％，w/w。在一个实施方案中，该生物可降解的聚合物基质包含约10％至约30％的酯封端的生物可降解的聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)共聚物，其具有的固有粘度为0.16至0.24dL/g，该固有粘度使用Ubbelhode的0c号玻璃毛细管粘度计在25℃在CHCl3中以0.1％w/v测量，和约70％至约90％的酯封端的生物可降解的聚(D,L-丙交酯)均聚物，其具有的固有粘度为0.25至0.35dL/g，该固有粘度使用Ubbelhode的0c号玻璃毛细管粘度计在25℃以0.1％w/v CHCl3测量。在另一实施方案中，该生物可降解的聚合物基质包含约10％至约20％的酯封端的生物可降解的聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)共聚物，其具有的固有粘度为0.16至0.24dL/g，该固有粘度使用Ubbelhode的0c号玻璃毛细管粘度计在25℃在CHCl3中以0.1％w/v测量，和约80％至约90％的酯封端的生物可降解的聚(D,L-丙交酯)均聚物，其具有的固有粘度为0.25至0.35dL/g，该固有粘度使用Ubbelhode的0c号玻璃毛细管粘度计在25℃以0.1％w/v CHCl3测量。在另一实施方案中本文档来自技高网...

【技术保护点】
治疗眼部疾病的药物组合物，其包含:A)生物可降解的聚合物基质；和B)均匀分散在该聚合物基质中的至少一种治疗剂；其中该生物可降解的聚合物基质包含聚合物的混合物，该混合物包含:i)22+/‑5％的酯封端的生物可降解的聚(D,L‑丙交酯)均聚物，其具有的固有粘度为0.25至0.35dL/g，该固有粘度使用Ubbelhode的0c号玻璃毛细管粘度计在25℃在CHCl3中以0.1％w/v测量；和ii)45+/‑5％的酯封端的生物可降解的聚(D,L‑丙交酯)均聚物，其具有的固有粘度为1.8至2.2dL/g，该固有粘度使用Ubbelhode的0c号玻璃毛细管粘度计在25℃在CHCl3中以0.1％w/v测量。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.12.06 US 61/912,867;2014.01.10 US 61/926,112;1.治疗眼部疾病的药物组合物，其包含:A)生物可降解的聚合物基质；和B)均匀分散在该聚合物基质中的至少一种治疗剂；其中该生物可降解的聚合物基质包含聚合物的混合物，该混合物包含:i)22+/-5％的酯封端的生物可降解的聚(D,L-丙交酯)均聚物，其具有的固有粘度为0.25至0.35dL/g，该固有粘度使用Ubbelhode的0c号玻璃毛细管粘度计在25℃在CHCl3中以0.1％w/v测量；和ii)45+/-5％的酯封端的生物可降解的聚(D,L-丙交酯)均聚物，其具有的固有粘度为1.8至2.2dL/g，该固有粘度使用Ubbelhode的0c号玻璃毛细管粘度计在25℃在CHCl3中以0.1％w/v测量。2.根据权利要求1的治疗眼部疾病的药物组合物，其中该生物可降解的聚合物基质包含聚合物的混合物，该混合物包含:i)22+/-3％的酯封端的生物可降解的聚(D,L-丙交酯)均聚物，其具有的固有粘度为0.25至0.35dL/g，该固有粘度使用Ubbelhode的0c号玻璃毛细管粘度计在25℃在CHCl3中以0.1％w/v测量；和ii)45+/-3％的酯封端的生物可降解的聚(D,L-丙交酯)均聚物，其具有的固有粘度为1.8至2.2dL/g，该固有粘度使用Ubbelhode的0c号玻璃毛细管粘度计在25℃在CHCl3中以0.1％w/v测量。3.根据权利要求1的治疗眼部疾病的药物组合物，其中该生物可降解的聚合物基质包含聚合物的混合物，该混合物包含:i)22+/-1.0％的酯封端的生物可降解的聚(D,L-丙交酯)均聚物，其具有的固有粘度为0.25至0.35dL/g，该固有粘度使用Ubbelhode的0c号玻璃毛细管粘度计在25℃在CHCl3中以0.1％w/v测量；和ii)45+/-1.0％的酯封端的生物可降解的聚(D,L-丙交酯)均聚物，其具有的固有粘度为1.8至2.2dL/g，该固有粘度使用Ubbelhode的0c号玻璃毛细管粘度计在25℃在CHCl3中以0.1％w/v测量。4.根据权利要求1的治疗眼部疾病的药物组合物，其中该生物可降解的聚合物基质占该药物组合物的65％±5％w/w。5.根据权利要求1的治疗眼部疾病的药物组合物，其中均匀分散在该聚合物基质中的该至少一种治疗剂选自：前列腺素、前列腺素前药、前列腺素类似物、前列腺胺，及它们的组合。6.根据权利要求1的治疗眼部疾病的药物组合物，其中均匀分散在该聚合物基质中的该至少一种治疗剂选自：拉坦前列素、曲伏前列素、比马前列素、他氟前列素、乌诺前列酮异丙酯，及它们的组合。7.根据权利要求1的治疗眼部疾病的药物组合物，其中均匀分散在该聚合物基质中的该至少一种治疗剂包括曲伏前列素。8.根据权利要求1的治疗眼部疾病的药物组合物，其中该生物可降解的聚合物基质占该药物组合物的65％±3％且包含聚合物的混合物，该混合物包含:i)22+/-1.0％的酯封端的生物可降解的聚(D,L-丙交酯)均聚物，其具有的固有粘度为0.25至0.35dL/g，该固有粘度使用Ubbelhode的0c号玻璃毛细管粘度计在25℃在CHCl3中以0.1％w/v测量；和ii)45+/-1.0％的酯封端的生物可降解的聚(D,L-丙交酯)均聚物，其具有的固有粘度为1.8至2.2dL/g，该固有粘度使用Ubbelhode的0c号玻璃毛细管粘度计在25℃在CHCl3中以0.1％w/v测量，且其中均匀分散在该聚合物基质中的该至少一种治疗剂包括曲伏前列素。9.根据权利要求1的治疗眼部疾病的药物组合物，其中该生物可降解的聚合物基质占该药物组合物的65％±3％且包含聚合物的混合物，该混合物包含：i)22+/-0.5％的酯封端的生物可降解的聚(D,L-丙交酯)均聚物，其具有的固有粘度为0.25至0.35dL/g，该固有粘度使用Ubbelhode的0c号玻璃毛细管粘度计在25℃在CHCl3中以0.1％w/v测量；和ii)44.5+/-0.5％的酯封端的生物可降解的聚(D,L-丙交酯)均聚物，其具有的固有粘度为1.8至2.2dL/g，该固有粘度使用Ubbelhode的0c号玻璃毛细管粘度计在25℃在CHCl3中以0.1％w/v测量，且其中均匀分散在该聚合物基质中的该至少一种治疗剂包括曲伏前列素且存在的量为该药物组合物的33％±3％w/w。10.根据权利要求1的治疗眼部疾病的药物组合物，其中该生物可降解的聚合物基质占该药物组合物的约67％w/w且包含聚合物的混合物，该混合物包含：i)约22.14％的酯封端的生物可降解的聚(D,L-丙交酯)均聚物，其具有的固有粘度为0.25至0.35dL/g，该固有粘度使用Ubbelhode的0c号玻璃毛细管粘度计在25℃在CHCl3中以0.1％w/v测量；和ii)约44.86％的酯封端的生物可降解的聚(D,L-丙交酯)均聚物，其具有的固有粘度为1.8至2.2dL/g，该固有粘度使用Ubbelhode的0c号玻璃毛细管粘度计在25℃在CHCl3中以0.1％w/v测量，且其中均匀分散在该聚合物基质中的该至少一种治疗剂包括曲伏前列素且存在的量为该药物组合物的约33％w/w。11.根据权利要求1的治疗眼部疾病的药物组合物，其中该生物可降解的聚合物基质占该药物组合物的65％±3％且包含聚合物的混合物，该混合物包含：i)21.5+/-0.5％的酯封端的生物可降解的聚(D,L-丙交酯)均聚物，其具有的固有粘度为0.25至0.35dL/g，该固有粘度使用Ubbelhode的0c号玻璃毛细管粘度计在25℃在CHCl3中以0.1％w/v测量；和ii)44.5+/-0.5％的酯封端的生物可降解的聚(D,L-丙交酯)均聚物，其具有的固有粘度为1.8至2.2dL/g，该固有粘度使用Ubbelhode的0c号玻璃毛细管粘度计在25℃在CHCl3中以0.1％w/v测量，且其中均匀分散在该聚合物基质中的该至少一种治疗剂包括曲伏前列素且存在的量为该药物组合物的34％±3％w/w。12.根据权利要求1的治疗眼部疾病的药物组合物，其中该生物可降解的聚合物基质占该药物组合物的约66％w/w且包含聚合物的混合物，该混合物包含：iii)约21.83％的酯封端的生物可降解的聚(D,L-丙交酯)均聚物，其具有的固有粘度为0.25至0.35dL/g，该固有粘度使用Ubbelhode的0c号玻璃毛细管粘度计在25℃在CHCl3中以0.1％w/v测量；和i)约44.21％的酯封端的生物可降解的聚(D,L-丙交酯)均聚物，其具有的固有粘度为1.8至2.2dL/g，该固有粘度使用Ubbelhode的0c号玻璃毛细管粘度计在25℃在CHCl3中以0.1％w/v测量，且其中均匀分散在该聚合物基质中的该至少一种治疗剂包括曲伏前列素且存在的量为该药物组合物的约34％w/w。13.根据权利要求1的治疗眼部疾病的药物组合物，其中该组合物被制造为眼植入物。14.根据权利要求1的治疗眼部疾病的药物组合物，其中该组合物被制造为眼植入物且所述制造不包括热熔融挤出。15.根据权利要求1的治疗眼部疾病的药物组合物，其中该组合物被制造为眼植入物且所述制造在约340°F至约350°F的温度范围进行。16.根据权利要求1的治疗眼部疾病的药物组合物，其中该组合物制造为杆状眼植入物，其包括的最短尺寸长约145-245μm且最长尺寸长约1,500-3,000μm。17.根据权利要求1的治疗眼部疾病的药物组合物，其中该组合物被制造为：具有以下大小的杆状眼植入物：150μm×180μm×1,500μm(W×H×L)，各维度±50μm，或具有以下大小的杆状眼植入物：225μm×240μm×2,925μm(W×H×L)，各维度±50μm。18.根据权利要求1的治疗眼部疾病的药物组合物，其中该组合物制造为：具有大小为约150μm×180μm×1,500μm(W×H×L)的杆状眼植入物，或具有大小为约225μm×240μm×2,925μm(W×H×L)的杆状眼植入物。19.根据权利要求1的治疗眼部疾病的药物组合物，其中该组合物制造为杆状眼植入物，且其中该植入物在人眼的前房中在不少于90天内降解且释放该治疗剂超过90天。20.根据权利要求1的治疗眼部疾病的药物组合物，其中该眼部疾病为青光眼，或眼内压升高，或高眼压。21.用于递送生物可降解的植入物的试剂盒，包含:a)用于向患者植入一种治疗物的针；和b)用于治疗该患者的生物可降解的植入物，其中该生物可降解的植入物被构造为最大线性横截面尺寸比针的内径小至少10微米。22.权利要求21的试剂盒，其中该植入物的最大线性横截面尺寸比针的内径小至少20微米、30微米、40微米或50微米。23.治疗眼部疾病的药物组合物，其包含:A)生物可降解的聚合物基质；和B)均匀分散在该聚合物基质中的至少一种治疗剂；其中该生物可降解的聚合物基质包含聚合物的混合物，该混合物包含:i)酯封端的生物可降解的聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)共聚物，其具有的固有粘度为0.16至0.24dL/g，该固有粘度使用Ubbelhode的0c号玻璃毛细管粘度计在25℃在CHCl3中以0.1％w/v测量；和ii)酯封端的生物可降解的聚(D,L-丙交酯)均聚物，其具有的固有粘度为0.25至0.35dL/g，该固有粘度使用Ubbelhode的0c号玻璃毛细管粘度计在25℃以0.1％w/v CHCl3测量。24.权利要求23的药物组合物，其中该聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)共聚物包含73-77摩尔％的D,L-丙交酯和23-27摩尔％的乙交酯。25.权利要求23的药物组合物，其中该生物可降解的聚合物基质占该药物组合物约68％至约71％w/w。26...

【专利技术属性】
技术研发人员：A格雷西亚，B梅诺，J塔利，BR耶克萨，T纳夫拉蒂尔，SK达斯，
申请(专利权)人：恩维希亚治疗股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US