促进生长激素释放的新的苯并稠合内酰胺的制法制造技术

本发明专利技术公开了某些新的被确定为苯并稠合内酰胺的化合物，该种化合物促进人和动物的生长激素的释放。这种性质可用来促进食物性动物的生长，以便更有效地进行可食用的肉类产品的生产。并且对人而言，可用来增加患有缺乏自然生长激素的正常分泌的那些患者的身高。同时也公开了含有这类苯并稠合内酰胺作为其活性组分的促进生长的组合物。（*该技术在2012年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本申请是我们于1991年3月20日申请而同时待审的申请序号为673695申请的接续。由垂体分泌的生长激素可以刺激能够生长的身体的所有组织的生长。此外，已知生长激素对身体的代谢过程有如下基本影响1.提高身体所有细胞中蛋白质合成的速率;2.降低身体细胞中糖类的利用速率;3.提高游离脂肪酸的迁移作用并增强脂肪酸用于能量的作用。生长激素分泌的缺乏可导致各种医学上的疾病，例如侏儒症。已知有各种方法来释放生长激素。例如化学物质如精氨酸、L-3，4-二羟基苯丙氨酸(L-DOPA)、胰高血糖素、后叶加压素和诱导低血糖的胰岛素以及活动如睡眠和运动，它们通过某种方式作用于下丘脑，使生长激素由垂体释放出来，其方式可能或是减少生长激素释放抑制因子的分泌，或是增加已知的促分泌生长激素释放因子(GRF)或未知的释放激素的内源生长激素或所有这些生长激素的分泌。在需要提高生长激素水平的情况下，该问题一般是通过提供外源生长激素或通过服用一种刺激生长激素的产生和/或释放的药剂来解决。在这两种情况下，该化合物的肽基特性使其必需通过注射而被引入机体。最初，生长激素的来源是摘出尸体的垂体腺。这导致形成了昂贵的产品并由此带来了危险，那就是与垂体腺的来源有关的疾病可传播给生长激素的接受者。近来已经得到重组体生长激素，尽管它不再带来任何传播疾病的危险，但重组体生长激素仍然是非常昂贵的产品，该产品必须通过注射或鼻喷雾给药。已开发了刺激内源生长激素释放的其他化合物，例如与GRF有关的类似的肽基化合物或美国专利4，411，890的肽。尽管这些肽比生长激素小得多，但它们对各种蛋白酶仍然是敏感的。正如大多数肽的情况一样，其口服的生物药效率的潜能很低。本专利技术化合物是用于促进生长激素释放的非肽基药剂，它们可通过肠胃外、鼻用或口服途径给药。本专利技术涉及了某些苯并稠合内酰胺化合物，该化合物具有刺激自然或内源生长激素释放的能力。因此，该化合物能够用于治疗需要刺激生长激素的产生或分泌的疾病，例如治疗缺乏自然生长激素的人或治疗用于生产食物的动物，在此刺激生长激素将产生更大更多的生产性动物。于是，本专利技术的一个目的是描述苯并稠合内酰胺化合物，本专利技术的另一个目的是描述用于制备这类化合物的方法，再一个目的是描述这类化合物用于提高人和动物的生长激素的分泌，本专利技术的更进一步的目的是描述含有苯并稠合内酰胺化合物的组合物，该组合物用于治疗人和动物以便提高生长激素分泌的水平。通过阅读下面的叙述，另外一些目的将显而易见。本专利技术描述了最好以下面结构式Ⅰ表示的新的苯并稠合内酰胺及其药物上可接受的盐。 其中L是 n是0或1;p是0至3;q是0至4;w是0或1;X是C＝O，O，S(O)m， -CH＝CH-;m是0至2;R1、R2、R1a、R2a、R1b和R2b独自为氢、卤素、C1-C7烷基、C1-C3全氟烷基、C1-C3全氟烷氧基、-S(O)mR7a、氰基、硝基、R7bO(CH2)v-、R7bCOO(CH2)v-、R7bOCO(CH2)v-、苯基或取代的苯基，其中的取代基是1至3个卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或羟基;R7a和R7b独自为氢、C1-C3全氟烷基、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基(其中取代基是苯基或取代的苯基)、苯基或取代的苯基，其中苯基取代基是1至3个卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或羟基和V是1至3;R3a和R3b独自为氢、R9、用R9取代的C1-C6烷基、用R9取代的苯基或用R9取代的苯氧基;R9是 R7bO(CH2)v-，R7bCOO(CH2)v-，R7bOCO(CH2)v-，R7bCO(CH2)v-，R7bO(CH2)vCO-，R4R5N(CH2)v-，R7bCON(R4)(CH2)v-，R4R5NCO(CH2)v-，R4R5NCS(CH2)v-，R4R5NN(R5)CO(CH2)v-，R4R5NN(R5)CS(CH2)v-，R7bCON(R4)N(R5)CO(CH2)v-，R7bCON(R4)N(R5)CS(CH2)v-，R4N(OR7b)CO(CH2)v-或R7aCON(OR7b)CO(CH2)v-;和V如上所定义;R4、R4a、R5独自为氢、苯基、取代的苯基、C1-C10烷基、取代的C1-C10烷基、C3-C10链烯基、取代的C3-C10链烯基、C3-C10炔基或取代的C3-C10炔基，其中在苯基、烷基、链烯基或炔基上的取代基是1至5个羟基、C1-C6烷氧基、C3-C7环烷基、苯基C1-C3烷氧基、氟、R1取代的或R1、R2独自二取代的苯基C1-C3烷氧基、苯基、R1取代的或R1、R2独自二取代的苯基(其中在苯基上的取代基如上所定义)、C1-C5链烷酰氧基、C1-C5烷氧羰基、羧基、甲酰基或-NR10R11，其中R10和R11独自为氢、C1-C6烷基、苯基、苯基C1-C6烷基、C1-C5烷氧基羰基或C-C链烷酰基C1-C6烷基;或R4和R5可一起形成-(CH2)rB(CH2)s-，其中B是CH2、O或S(O)m或N-R10，r和s独自为1至3，且R10定义如上;R6是氢、C1-C10烷基、苯基或苯基C1-C10烷基;A是 其中x和y独自为0-3;R8和R8a独自为氢、C1-C10烷基、三氟甲基、苯基、取代的C1-C10烷基，其中取代基是1至3个咪唑基、吲哚基、羟基、氟、S(O)mR7a、C1-C6烷氧基、C3-C7环烷基、苯基C1-C3烷氧基、R1取代的或R1、R2独自二取代的苯基C1-C3烷氧基、苯基、R1取代的或R1、R2独自二取代的苯基、C1-C5链烷酰氧基、C1-C5烷氧羰基、羧基、甲酰基或-NR10R11(其中R10和R11定义如上);或R8和R8a可一起形成-(CH2)t-(其中t是2至6);并且R8和R8a可独自连接到R4和R5之一或两者上，以便在末端氮和A基团的烷基部分之间形成烷基桥(其中该桥含有1至5个碳原子)。在上述结构式中和整个本说明书中，下列术语具有所指出的意义上述给定的烷基包括或直链或支链构型的指定长度的那些烷基。这类烷基的典型实例有甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、异己基，等等。上述给定的烷氧基包括或直链或支链构型的指定长度的那些烷氧基。这类烷氧基的典型实例有甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、己氧基、异己氧基，等等。术语“卤素”包括卤原子氟、氯、溴和碘。上述定义的某些术语在上述的结构式中可不止一次出现，当其出现时，每个术语的定义与其他术语的定义无关。在上述结构式中，认为本专利技术优选的化合物及其药物上可接受的盐是，其中n是0或1;p是0至3;q是0至2;w是0或1;X是O、S(O)m、 -CH＝CH-;m是0至2;R1、R2、R1a、R2a、R1b和R2b独自为氢、卤素、C1-C7烷基、C1-C3全氟烷基、-S(O)mR7a、R7bO(CH2)v-、R7bCOO(CH2)v-、R7bOCO(CH2)v-、苯基或取代的苯基，其中取代基是1至3个卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或羟基;R7a和R7b独自为氢、C1-C3全氟烷基、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基(其中取代基是苯基)、苯基，且V是0至2;R3a和R3b独自为氢、R9、本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有下式的化合物及其药物上可接受的盐，＊＊＊其中Ｌ是＊＊＊ｎ是０或１；ｐ是０至３；ｑ是０至４；ｗ是０或１；ｘ是Ｃ＝Ｏ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）↓［ｍ］＊＊＊、＊＊＊、－ＣＨ＝ＣＨ－；ｍ是０至２；Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［１ａ］、Ｒ↑［２ａ］、Ｒ↑［１ｂ］和Ｒ↑［２ｂ］独自为氢、卤素、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］全氟烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］全氟烷氧基、－Ｓ（Ｏ）↓［ｍ］Ｒ↑［７ａ］、氰基、硝基、Ｒ↑［７ｂ］］Ｏ（ＣＨ↓［２］）ｖ－、Ｒ↑［７ｂ］ＣＯＯ（ＣＨ↓［２］）ｖ－、Ｒ↑［７ｂ］ＯＣＯ（ＣＨ↓［２］）ｖ－、苯基或取代的苯基，其中的取代基是１至３个卤素、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基或羟基；Ｒ↑［７ａ］和Ｒ↑［７ｂ］独自为氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］全氟烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基（其中取代基是苯基或取代的苯基）、苯基或取代的苯基，其中苯基取代基是１至３个卤素、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基或羟基和Ｖ是１至３；Ｒ↑［３ａ］和Ｒ↑［３ｂ］独自为氢、Ｒ↑［９］、用Ｒ↑［９］取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、用Ｒ↑［９］取代的苯基或用Ｒ↑［９］取代的苯氧基；Ｒ↑［９］是＊＊＊，＊＊＊Ｒ↑［７ｂ］Ｏ（ＣＨ↓［２］）ｖ－，Ｒ↑［７ｂ］ＣＯＯ（ＣＨ↓［２］）ｖ－，Ｒ↑［７ｂ］ＯＣＯ（ＣＨ↓［２］）ｖ－，Ｒ↑［７ｂ］ＣＯ（ＣＨ↓［２］）ｖ－，Ｒ↑［７ｂ］Ｏ（ＣＨ↓［２］）ｖＣＯ－，Ｒ↑［４］Ｒ↑［５］Ｎ（ＣＨ↓［２］）ｖ－，Ｒ↑［７ｂ］ＣＯＮ（Ｒ↑……。...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：MH费希尔，MJ维夫拉特，WR舍恩，RJ德维塔，
申请(专利权)人：麦克公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]