外周作用阿片拮抗剂的口服给药制造技术

本发明专利技术披露了在便利的给药方案中，可口服给药外周作用阿片拮抗剂以治疗给药阿片样物质所产生的副作用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及抑制阿片样物质(opioids)的外周作用的方法，所述方法通过给予治 疗有效剂量的外周作用阿片拮抗剂(peripherally acting opioid antagonists)。本专利技术涉及药 理学和医学领域。
技术介绍
外源性阿片样物质通过它们对中枢神经系统内受体的作用，而有效地缓解疼 痛；然而，阿片样物质也对肠神经系统内受体起作用，因此扰乱了正常胃肠功能。参 见 Panchal et al. (2007) Int J Clin Pract.61 (7) 1181-1187 和 Thomas (2008) J Pain Symptom Manage 35(1) 103-113。便秘是常见的且潜在地减弱伴与阿片样物质使用相关的不良 反应。取决于种群研究和所使用的定义，在服用阿片样物质的15%至90%患者中发生 便秘。参见 Panchal et al. (2007)。阿片样物质诱导的便秘(Opioid-induced constipation, OIC)显著地影响了患者的生活质量并增加了医疗保健的使用；患有OIC的患者访问 医师的次数显著多于没有患有OIC的阿片样物质治疗的患者。参见Bell et al. (2007) J Pain.8 (4) S75, Abstract 897and Eldon et al. (2007) Poster presented at the Annual Meeting of the American Academy of Pain Management ； Las Vegas, Nevada, September 27-30, Poster 28。尽管便秘通常为阿片样物质诱导的肠机能障碍(opioid-induced bowel dysfonction， OBD)的主要组成，服用阿片样物质的患者可经历一系列其它令人苦恼的胃肠作用， 包括胃食管反流(gastroesophageal reflux)、腹部绞痛(abdominal cramping)和胃气胀 (bloating)。参见 Panchal et al. (2007)。纳洛酮为用于逆转阿片样物质过量(诸如海洛因或者吗啡过量)的作用的药物， 特别用于消除中枢神经系统和呼吸系统的危及生命的抑郁。纳洛酮以各种商标上市，包 括Narcan、Nalone和Narcanti。纳洛酮不能用于治疗阿片样物质给药的副作用，然而也 不能消除阿片样物质的镇痛作用(analgesic effct)。甲基纳曲酮(RELISTOR ，WyethPharmaceuticals Inc., Philadelphia PA)禾口 alvimopan为阿片拮抗剂，其具有受限于外周肠受体的活性。这两种药物均具有逆转阿片 样物质诱导的肠梗阻而不逆转镇痛作用的能力。Alvimopan可口服给药，但其不经胃粘膜 吸收。甲基纳曲酮是一种纳曲酮的季铵化衍生物，其不能跨越血脑屏 障以及作为选择性 外周阿片受体拮抗剂。聚乙二醇-缀合的naloxoKPEG-naloxol)化合物为阿片拮抗剂纳洛酮的化学衍 生物，其也作为肠神经系统内的阿片受体的外周阿片拮抗剂(参见美国专利申请公开文 本 2005/0136031 和 2006/0105046 以及 PCT 专利申请公开文本 WO 2007/124114 和 WO 2008/057579,其各自通过引用并入本申请)。如在动物模型中已证明的，PEG化作用(其被描述为通过一个或者多个PEG部分缀合对化合物进行化学衍生)，相对于未经衍生 的化合物，阻碍了经衍生的化合物渗入，穿越血脑屏障。参见上述的Eldon etal. (2007)。 在临床前研究中，PEG-naloxol改善了胃肠通过时间而同时保持吗啡诱导的便秘的啮齿动 物模型中的中枢镇痛。Id.在原理证明(proof-of-principle)l期测试中，如经瞳孔测量法 测量的，单一口服剂量的外周作用阿片拮抗剂拮抗了胃肠通过时间的吗啡诱导的延迟， 但保持 了 中枢阿片样物质作用。参见 Neumann et al. (2007) Poster presented at the Annual Meeting of the American Academy of Pain Management ； Las Vegas, Nevada, September 27-30，Poster 27。虽然外周作用阿片拮抗剂的出现提供了对于治疗与阿片样物质使用相关的副作 用的重大前景，但是对这些有前景的新剂型和给药方法仍存在需要，它们能够使得这些 药物的使用得到最大的治疗效果。本专利技术满足这些需要和其它需要
技术实现思路
在本专利技术的一种或者多种实施方案中，提供了一种方法，所述方法包括对个体 口服给药治疗有效剂量的外周作用阿片拮抗剂，每天给药不超过两次。在本专利技术的一种或者多种实施方案中，提供了一种治疗或者预防在用阿片样物 质治疗的患者中的一种或者多种阿片样物质诱导的副作用(例如，阿片样物质诱导的肠 机能障碍)，而没有显著抑制所述阿片样物质的中枢镇痛作用的方法，所述方法包括口 服给药治疗有效剂量的外周作用阿片拮抗剂，每天给药不超过两次，优选地，其中所述 剂量提供了至少十个小时的治疗益处(例如，治疗或者预防阿片样物质诱导的肠机能障 碍)。在本专利技术的一种或者多种实施方案中，提供了一种方法，所述方法包括对个体 口服给药治疗有效剂量的外周作用阿片拮抗剂，其中外周作用阿片拮抗剂每天仅给药一 次。在本专利技术的一种或者多种实施方案中，提供了一种方法，所述方法包括对个体 口服给药治疗有效剂量的外周作用阿片拮抗剂，其中外周作用阿片拮抗剂选自甲基纳曲 酮、alvimopan和本申请描述的式I所包括的化合物。在本专利技术的一种或者多种实施方案中，提供了一种方法，所述方法包括对个体 口服给药治疗有效剂量的外周作用阿片拮抗剂，其中治疗有效剂量为在下述范围内的一 种或者多种的剂量每天5mg至IOOmg ；每天IOmg至IOOmg ；每天25mg至IOOmg ； 以及每天5mg至50mg。在本专利技术的一种或者多种实施方案中，提供了一种可口服给药的阿片拮抗剂的 药物制剂的单位剂量形式，所述拮抗剂对服用阿片样物质的患者提供了至少10个小时的 治疗益处，其中给予的单位剂量形式用于治疗或者预防阿片样物质诱导的肠机能障碍， 而没有显著抑制所述阿片样物质的中枢镇痛作用。在本专利技术的一种或者多种实施方案中，提供了一种单位剂量形式，所述单位剂 量形式包括治疗有效剂量的阿片样物质和治疗有效剂量的外周作用阿片拮抗剂。在本发 明的一种或者多种实施方案中，单位剂量形式包括所述外周作用阿片拮抗剂，其量使得 在给予个体所述单位剂量形式后，在服用过量的所述单位剂量形式的个体中出现了对阿片样物质中枢镇痛作用的显著抑制。在本专利技术的一种或者多种实施方案中，单位剂量形 式包括所述外周作用阿片拮抗剂，其量使得在给予个体所述单位剂量形式后，在注射有 液化形式(诸如混悬液或者溶液)的所述单位剂量形式的个体中出现了对阿片样物质中枢 镇痛作用的显著抑制。在本专利技术的一种或者 多种实施方案中，提供了一种在经阿片样物质治疗而患有 阿片样物质诱导的便秘的个体中的本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种方法，其包括对个体口服给药治疗有效剂量的外周作用阿片拮抗剂，每天给药不超过两次。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2008-5-7 61/126,8681.一种方法，其包括对个体口服给药治疗有效剂量的外周作用阿片拮抗剂，每天给 药不超过两次。2.权利要求1的方法，所述方法用在治疗患有一种或者多种外周介导的阿片样物质诱 导的副作用的个体中。3.权利要求1的方法，所述方法用在治疗患有阿片样物质诱导的肠机能障碍的个体中。4.权利要求1的方法，所述方法用在治疗患有阿片样物质诱导的便秘的个体中。5.权利要求1的方法，所述方法用在预防一种或者多种外周介导的阿片样物质诱导的 副作用中。6.权利要求5的方法，其中在对个体给药治疗有效剂量的外周作用阿片拮抗剂的24 小时内，对个体给药治疗有效剂量的阿片样物质。7.权利要求1的方法，其中所述外周作用阿片拮抗剂一天给药一次。8.权利要求1的方法，其中所述外周作用阿片拮抗剂一天给药两次。9.权利要求1的方法，其中所述外周作用阿片拮抗剂的每天总剂量为IOmg至 IOOmg010.权利要求9的方法，其中所述外周作用阿片拮抗剂的每天总剂量为25mg至 IOOmg011.权利要求1的方法，其中所述外周作用阿片拮抗剂的治疗有效剂量为5mg至 50mgo12.权利要求1的方法，其中所述治疗有效剂量提供了每天至少十个小时的治疗益处。13.权利要求1的方法，其中所述治疗益处选自在个体中预防阿片样物质诱导的副 作用和治疗患有阿片样物质诱导的副作用的个体。14.权利要求1的方法，其中所述外周作用阿片拮抗剂具有下述结构式15.权利要求1的方法，其中阿片样物质选自l-α-醋美沙朵、阿芬太尼、阿法罗 定、阿尼利定、布马佐辛、丁丙诺啡、布托啡诺、可待因、环佐辛、地佐辛、二乙酰基 吗啡、二氢可待因、乙基吗啡、芬太尼、氢可酮、氢吗啡酮、左啡诺、麦啶、美沙酮、 左美丙嗪、...

【专利技术属性】
技术研发人员：凯文J布罗德贝克，艾伦R库格勒，
申请(专利权)人：尼克塔治疗公司，
类型：发明
国别省市：US