凝血酶抑制剂制造技术

一种由下式表示的非缓慢结合型凝血酶抑制剂： Ａ－Ｂ－Ｃ－Ｌｙｓ－Ｄ 其中Ａ是Ｈ，２－羟基－３－环己基－丙酰基－，Ｒ↓［１］，Ｒ↓［１］－Ｏ－ＣＯ－，Ｒ↓［１］－ＣＯ－，Ｒ↓［１］－ＳＯ↓［２］－，－（ＣＨＲ↓［２］）↓［ｎ］ＣＯＯＲ↓［３］，或Ｎ－保护基， 其中Ｒ↓［１］选自－（１－６Ｃ）亚烷基－ＣＯＯＨ，（１－１２Ｃ）烷基，（２－１２Ｃ）链烯基，（６－１４Ｃ）芳基，（７－１５Ｃ）芳烷基和（８－１６Ｃ）芳基链烯基，其芳基可被（１－６Ｃ）烷基、（２－１２Ｃ）烷氧基、羟基或卤素取代； Ｒ↓［２］是Ｈ或具有与Ｒ↓［１］相同的意义； Ｒ↓［３］选自Ｈ，（１－１２Ｃ）烷基，（２－１２Ｃ）链烯基，（６－１４Ｃ）芳基，（７－１５Ｃ）芳烷基和（８－１６Ｃ）芳基链烯基，其芳基可被（１－６Ｃ）烷基、（２－１２Ｃ）烷氧基、羟基或卤素取代； ｎ是１－３的整数； Ｂ是键，Ｌ－Ａｓｐ或其酯衍生物，Ｌｅｕ，ｎｏｒＬｅｕ，－Ｎ（苄基）－ＣＨ↓［２］－ＣＯ－，－Ｎ（２－１，２－二氢化茚）－ＣＨ↓［２］－ＣＯ－，Ｄ－１－Ｐｉｑ，Ｄ－３－Ｐｉｑ，Ｄ－Ｔｉｑ，Ａｔｃ或具有疏水性芳族侧链的Ｄ－氨基酸； Ｃ是Ａｚｔ，Ｐｒｏ，Ｐｅｃ，ｎｏｒＬｅｕ（环）Ｇｌｙ，通式－Ｎ［（３－８Ｃ）环烷基］－ＣＨ↓［２］－ＣＯ－或－Ｎ（苄基）－ＣＨ↓［２］－ＣＯ－之一的一个氨基酸， Ｄ选自ＣＯＯＨ，四唑，＊唑，噻唑和苯并噻唑； 或Ａ和Ｃ具有前述意义，Ｂ是Ｄ－（３－８Ｃ）环烷基丙氨酸，Ｄ是四唑，＊唑， 噻唑或苯并噻唑； 或其前体药物； 或其药物学上可接受的盐； 但化合物Ｍｅ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ｐｒｏ－Ｌｙｓ－ＣＯＯＨ除外。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及非缓慢结合性凝血酶抑制剂，制备该抑制剂的方法，含有该抑制剂的药物组合物，和这些凝血酶抑制剂作为抗血栓形成药物的用途。人们现在将注意力集中在凝血酶的抑制剂作为潜在的抗凝剂。酶“凝血酶”的抑制剂，在凝血级联(cascade)内关键丝氨酸蛋白酶有时候被认为是抗凝血预防和治疗的潜在备选物。尤其凝血酶在其对凝血因子、循环血液组分的作用上有着几方面的影响，和血管壁的细胞使之在各种病理状态中成为特别有吸引力的目标。而且，与目前使用的抗凝剂有关的限制，尤其出血并发症的发生，使得有必要寻找更专一作用试剂。许多肽(样)丝氨酸蛋白酶抑制剂已经被公开，在其中有凝血酶的转变状态抑制剂。然而，后者化合物中许多是缓慢结合型抑制剂。凝血酶的缓慢结合抑制剂的使用倍受批评。在活体内，凝血酶可以稳定地在血浆中产生而且凝血酶抑制剂主要通过抑制凝血酶介导的放大步骤减缓凝血酶的形成来起作用。为了减缓该放大级联，非缓慢结合型抑制剂是优选的。将需要更大剂量的缓慢结合型抑制剂来获得同样的效果，为此相应地增加了副作用的危险。相关的凝血酶抑制剂由Brady等人公开于生物有机&药物化学，3(1995)，1063-78，其中D-Phe-Pro-Arg-酰胺和D-Phe-Pro-Lys-X衍生物已经被公开，X是酮酯或胺。这些化合物被公开为缓慢结合型凝血酶抑制剂，同样这些化合物从本专利技术中排除。为了寻找非缓慢结合型凝血酶抑制剂，Jones等人，J.Enzyme Inhibition(酶抑制期刊)，9(1995)，43-60，试图通过使用D-Cha-Pro-Lys-COOH衍生物来获得一些改进。然而，尽管这些衍生物被证明是更具潜力的凝血酶抑制剂，但它们仍然显示出缓慢结合性能。X是羧基酰胺或羧酸。这些化合物，其中特别公开的Me-D-Phe-Pro-Lys-COOH，被分类为缓慢结合型抑制剂。因此，这一化合物不会满足本专利技术的要求并从保护范围中排除。具有烷基取代赖氨酸的凝血酶抑制剂公开于US5,523,308。在更早期的文献中Phe-Pro-Lys序列例如被Iwanowicz等人在生物有机&药物化学简报，2(1992)，1607-12中进行了描述，它公开了D-Phe-Pro-Lys-X衍生物，X尤其是酮酯。这些化合物也被描述为缓慢结合型凝血酶抑制剂。另外还公开了用于抑制不同丝氨酸蛋白酶的其它类型的肽类。Tsutsumi等人在药物化学期刊，37(1994)，3492-3502中描述了具有噻唑和苯并噻唑C-末端的肽样化合物。已发现此类噻唑衍生物具有比相应的噻吩类似物高300倍以上的潜力。进一步发现C端杂环基团将提供与蛋白酶脯氨酰基内肽酶的组胺之间关键的氢键相互作用。虽然它进一步建议这一特征能够延伸到其它的丝氨酸蛋白酶，但没有特意提到凝血酶蛋白酶。Tsutsumi的机理解释后来受到Edwards等人在J.Med.Chem.(药物化学期刊)，38(1995)，76-85中的挑战，但这些作者都发现D-Phe-Val-Pro-Val-X型的弹性蛋白酶抑制剂，其中X是噻唑和苯并噻唑，是相关丝氨酸蛋白酶的非缓慢结合型抑制剂。这些作者建议开发肽基α-酮杂环作为其它丝氨酸蛋白酶的抑制剂。本专利技术涉及以下惊人的发现Edwards、Tsutsumi和其它人的启示也适用于凝血酶抑制剂。由Lewis、Jones和Brady公开的这些化合物的C-端杂环的应用提供了对凝血酶具有非缓慢结合性能的有潜力的凝血酶抑制剂。而且，这些化合物中许多显示出改进的生物半衰期和口服生物利用率。所以本专利技术涉及具有以下通式的非缓慢结合型凝血酶抑制剂A-B-C-Lys-D其中A是H，2-羟基-3-环己基-丙酰基-，R1，R1-O-CO-，R1-CO-，R1-SO2-，-(CHR2)nCOOR3，或N-保护基，其中R1选自-(1-6C)亚烷基-COOH，(1-12C)烷基，(2-12C)链烯基，(6-14C)芳基，(7-15C)芳烷基和(8-16C)芳基链烯基，其芳基可被(1-6C)烷基、(2-12C)烷氧基、羟基或卤素取代；R2是H或具有与R1相同的意义；R3选自H，(1-12C)烷基，(2-12C)链烯基，(6-14C)芳基，(7-15C)芳烷基和(8-16C)芳基链烯基，其芳基可被(1-6C)烷基、(2-12C)烷氧基、羟基或卤素取代；n是1-3的整数；B是键，L-Asp或其酯衍生物，Leu，norLeu，-N(苄基)-CH2-CO-，-N(2-1，2-二氢化茚)-CH2-CO-，D-1-Piq，D-3-Piq，D-Tiq，Atc或具有疏水性芳族侧链的D-氨基酸；C是Azt，Pro，Pec，norLeu(环)Gly，通式-N-CH2-CO-或-N(苄基)-CH2-CO-之一的一个氨基酸，D选自COOH，四唑，噁唑，噻唑和苯并噻唑；或A和C具有前述意义，B是D-(3-8C)环烷基丙氨酸，和D是四唑，噁唑，噻唑或苯并噻唑；或其前体药物；或其药物学上可接受的盐；但化合物Me-D-Phe-Pro-Lys-COOH除外。本专利技术的化合物可用于治疗和防止凝血酶介导的和与凝血酶有关的疾病。这包括凝血级联被活化的许多血栓形成和前血栓形成症状，这些疾病包括但不限于，深静脉血栓形成，肺栓塞，血栓性静脉炎，血栓或栓塞导致的动脉闭塞，在血管成形术或血栓溶解过程中或之后的动脉再闭塞，伴随动脉受伤或侵袭性心脏病过程的再狭窄，手术后静脉血栓形成或栓塞，急性或慢性动脉粥样硬化，中风，心肌梗死，癌症和癌转移，和神经变性疾病。本专利技术的化合物也可用作体外血液管路中的抗凝剂，正如在渗析和外科中所需要的。本专利技术的化合物还可以用作体外抗凝剂。根据本专利技术的优选化合物是其中D是COOH的化合物。还有，优选A是H，(1-12C)烷基，-CO-(7-15C)芳烷基，-SO2-(1-12C)烷基，-SO2-(6-14C)芳基，或-SO2-(7-15C)芳烷基；B是键，L-Asp，norLeu，D-1-Piq或D-Phe；和C是Pro，norLeu(环)Gly，或-N-环戊基-CH2-CO-。更优选的是满足以下情况的非缓慢结合型凝血酶抑制剂其中A是-SO2-苄基，B是键，和C是norLeu(环)Gly，或其中A是-SO2-乙基，B是D-Phe，和C是Pro；或其中A是氢，B是D-1-Piq和C是Pro。根据本专利技术的其它化合物是其中D是噁唑或噻唑的那些。此外，优选A是H，(1-12C)烷基，2-羟基-3-环己基-丙酰基-，-CO-(CH2)nCOOH，-CO-(7-15C)芳烷基，-SO2-(6-14C)芳基，-SO2-(7-15C)芳烷基，-SO2-(1-12C)烷基，-(CHR2)nCOOR3，R2是H或(1-12C)烷基和R3是H，(1-12C)烷基或苄基；和C是Pro，norLeu(环)Gly，或-N-CH2-CO-。特别优选的是其中A是-(CH2)nCOOR3，R3是H，(1-12C)烷基或苄基；B是D-(3-8C)环烷基丙氨酸，或任意性被烷氧基或卤素单取代的D-Phe；和C是Pro的非缓慢结合型凝血酶抑制剂。本专利技术的最优选化合物是其中D是噻唑的那些化合物。特别优选的是非缓慢结合型抑制剂HOOC-CH2-D-本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

【专利技术属性】
技术研发人员：A·E·P·阿当，C·A·A·宛伯科尔，P·D·J·格鲁滕辉斯，J·A·M·彼得斯，
申请(专利权)人：阿克佐诺贝尔公司，
类型：发明
国别省市：