＊＊＊ （Ⅰ） ＊＊＊ （Ⅱ） ＊＊＊ （Ⅲ） 新的含硫膦酸化合物和硫取代化合物，包括二膦酸、膦酰烷基膦酸、膦酸羧酸和膦酰磺酸化合物，及其可药用盐和酯，以及含此等化合物的药物组合物。此等药物化合物分别由以通式（Ⅰ）、（Ⅱ）、（Ⅲ）代表，式中各取代基的定义按说明书中所述。本发明专利技术化合物适用于针对人或哺乳动物的钙和磷酸盐异常代谢的骨保护治疗及预防，包括骨质疏松、关节炎，特别是类风湿性关节炎和骨关节炎。（*该技术在2013年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】,药物组合物,和治疗钙与磷酸盐异常代谢的方法
本专利技术涉及新的含硫膦酸化合物，包括二膦酸、膦酰基烷基次膦酸、膦酰基羧酸和膦酰基磺酸化合物。本专利技术还涉及包含这些新化合物的药物组合物，以及采用本专利技术的化合物或药物组合物治疗或预防以钙和磷酸盐的异常代谢为特征的某些代谢性骨疾病的方法。此外，本专利技术涉及采用本文所公开的各种化合物治疗或预防关节炎(特别是类风湿性关节炎和骨关节炎)的方法。具体地说，本专利技术涉及采用本专利技术的化合物或药物组合物治疗或预防骨质疏松和关节炎(特别是类风湿性关节炎和骨关节炎)的方法。许多温血动物的疾病均与钙和磷酸盐的异常代谢有关。这些疾病大致可分成两类1.以钙和磷酸盐的异常活动为特征的疾病，它导致普通或局部的骨损失，如骨质疏松和佩吉特病;或体液中钙和磷酸盐的含量过高，如引起恶性血钙过多症。这种病理状况在本文中有时称之为病理性硬组织去矿化。2.引起或导致钙和磷酸盐在体内异常沉积的疾病，如类风湿性关节炎和骨关节炎。这些疾病在本文中有时称之为病理性钙化。第一类包括最普通的代谢性骨疾病，骨质疏松;骨质疏松是一种骨硬组织的丧失与新的硬组织形成不成比例的疾病。骨质疏松一般可以定义为骨的量减少或者骨骼组织萎缩。骨髓和骨骼空间变大，纤维性粘合减少，致密的骨骼变脆。骨质疏松病可再分成几类绝经性骨质疏松、老年性骨质疏松、药物引起的骨质疏松(如肾上腺皮质类固醇，如在类固醇治疗时发生);疾病(关节炎和肿瘤)引起的骨质疏松等;但是，其表观现象基本相同。一般说来，有两种类型的骨质疏松原发性和继发性骨质疏松。“继发性骨质疏松”是由单独的可识别的疾病过程或药剂引起的。但是，所有骨质疏松病例中约90%是“原发性骨质疏松”。这种原发性骨质疏松包括绝经后骨质疏松、废用性骨质疏松、年龄相关性骨质疏松(患者大多数年龄超过70-80岁)和特发性骨质疏松(患者为中年或青年的男人和妇女)。对于上些骨质疏松患者来说，骨组织的损失相当大以致于引起骨结构的机械性衰退。经常发生骨折，如，患有绝经后骨质疏松的妇女的髋部和脊柱。还可以引起脊柱后凸(胸脊柱曲率异常增加)。骨质疏松中骨损失的机理据信与“骨再造”过程中的不平衡有关。骨再造发生于整个生命过程中，更新骨骼并保持骨的强度。这种再造过程包括骨表面松散部分的侵蚀与补充，该过程借助一组被称为“基础多细胞单位”或“BMUs”的细胞组织完成。BMUs主要由“破骨细胞”、“成骨细胞”及其细胞前体组成。在再造循环过程中，在“活化的”BMU位置骨组织被破骨细胞吸收，形成一个吸收空洞。然后通过成骨细胞生成骨组织填充这个空洞。通常，成年人的再造循环由于吸收空洞的填充不完全引起骨的少量缺损。因此，既使在健康成人当中，也会发生年龄相关性骨损失。但是，在骨质疏松病例中，活化的BMUs数量会增加。这种活化的增加会加速骨再造引起异常的骨损失过高。尽管其病因学不完全清楚，但有很多危险因素被认为与骨质疏松有关。这些因素包括低体重、低钙摄取、体力活动少和雌激素缺乏。目前对骨质疏松的治疗主要是施用钙和雌激素。第二类涉及的病理状况表现为异常的钙和磷酸盐沉积的疾病，包括进行性骨化性肌炎、全身性钙质沉着，和下面一些病症如关节炎(包括例如，类风湿性关节炎和骨关节炎)、神经炎、滑囊炎、腱炎和使相关组织出现钙沉积的一些病症。除了骨质疏松以外，类风湿性关节炎和骨关节炎也可引起骨损失。类风湿性关节炎是一种慢性、系统性和关节性炎性疾病，其特征是关节囊和韧带无力，随后是破坏软骨、韧带、肌腱和骨，且滑液的粘性降低及发生其他改变。类风湿性关节炎症状包括全身无力、疲乏、局部疼痛、躯体关节的僵硬、无力、肿胀和畸形。类风湿性关节炎在四十至六十岁的妇女中最常见。引起关节损伤的类风湿性关节炎的发病机理其特征分为两个阶段1)渗出期，该阶段与微循环和滑膜细胞有关，使得血浆蛋白和细胞成分流入关节，和2)慢性炎性期，发生于滑膜下和软骨下，其特征是在关节腔内形成关节翳(肉芽组织)、骨侵蚀和软骨操作。这种关节翳可以形成粘性和疤痕组织，导致以类风湿性关节炎为特征的关节变形。类风湿性关节炎的病因学仍然是不清楚的。与感染物如细菌、病毒有关。目前的假说认为EB病毒(Epstein-Barr Virus)(EBV)是类风湿性关节炎的一种致病物质。目前类风湿性关节炎的治疗方法主要是通过使用非类固醇抗炎药物来缓解症状。非类固醇抗炎药物疗法主要是对早期的类风湿性关节炎有效;如果病程超过1年，则不可能对关节炎症产生抑制作用。曾试图用金、氨甲喋呤、免疫抑制剂和皮质类固醇治疗，产生的疗效有限。另一方面，骨关节炎是一种可移动关节内部的非炎性疾病，其特征是关节软骨的退化和磨损，以及在关节表面形成新骨。随着骨关节炎的发展，关节软骨表面损坏，磨损颗粒进入滑液，滑液反过来刺激巨噬细胞的吞噬。因此，最终诱发发骨关节炎中的炎性反应。骨关节炎的一般临床症状包括指关节的软骨性和骨性增大，以及醒来时关节僵硬、运动疼痛。对于骨关节炎的一般性症状治疗包括使用止痛药、抗炎药、类固醇和物理疗法。曾建议使用各种膦酸衍生物来治疗和预防与异常钙和磷酸盐代谢有关的疾病。例如许多参考文献(均引入本文作为参考)公开了含多膦酸的组合物，尤其是二膦酸，如乙烷-1-羟基-1，1-二膦酸(“EHDP”)，及其在抑制动物组织中钙和磷酸盐异常沉积与迁移方面的应用，这些文献是US 3683080(1972年8月8日出版)和US4230700(1980年10月28日出版)(均由Francis申请)，以及Ebetino的US 4868164(1989年9月19日出版)。许多其他文献描述了适于治疗骨质疏松和/或关节炎的杂环取代的二膦酸，这些文献(均引入本文作为参考)是Ebetino等人的US4868164(1989年9月19日出版);Benedict等人的US5104863(1992年4月14日出版);Blum等人的US 4267108(1981年5月12日出版);Boehringer Mannheim GmbH的欧州专利申请公开170228(1986年2月5日公开);Benedict与Perkins的欧州专利申请公开186405(1986年7月2日公开);Bosies等人的US4754993(1988年11月15日出版);Jaeggi等人的US4939130(1990年7月3日出版);Bosies等人的US4971958(1990年11月20日出版);Jaeggi，K.的DE4011777(1990年10月18日公开);Dunn等人的WO90/12017(1990年10月18日公开);Youssefyeh，R.等人的WO 91/10646(1991年7月25日公开);Jaeggi的AU-A-26738/88(1989年6月15日公开);AU-A-45467/89(转让给Ciba-Geigy，1990年5月31日公开);和Bauman的US4208401(1980年6月17日出版)。另外，Ebetino的EP0298553(1989年1月11日公开)描述了大量其他取代基中的硫羟取代基，这些取代基适于用作亚甲基磷酰基烷基次膦酸上的取代基。但是该文献并未指出硫羟取代基比公开的多数其他取代基增加了抗吸收和抗关节炎活性。此外，有几篇文本文档来自技高网...
【技术保护点】
含硫膦酸化合物或其可药用膦酸盐或酯，具有下列结构：＊＊＊其中ｍ和ｎ是０－１０的整数，ｍ＋ｎ等于０－１０，并且其中（ａ）Ｘ是Ｏ或Ｓ；（ｂ）Ｚ是共价键；单环或多环碳环部分；或者含一个或多个选自Ｏ、Ｓ或Ｎ的杂原子的单环或多环杂环； （ｃ）Ｑ是共价键；Ｏ或Ｓ；（ｄ）Ｒ是ＰＯ↓［３］Ｈ↓［２］或Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｒ↑［４］，其中Ｒ↑［４］是取代或未取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基；（ｅ）每个Ｒ↑［１］独立地选自－ＳＲ↑［６］；－Ｒ↑［８］ＳＲ↑［６］；不存在；氢 ；未取代或取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基；单环或多环碳环部分；未取代或取代的芳基；取代或未取代的噻吩；取代或未取代的氧杂噻唑；取代或未取代的吡喃酮；取代或未取代的呋喃；羟基；酰氨基；－ＣＯ↓［２］Ｒ↑［３］；－Ｏ↓［２］ＣＲ↑［３］； －ＮＲ↑［３］↓［２］；－ＯＲ↑［３］；－Ｎ（Ｒ↑［３］）Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［３］；－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［３］）↓［２］；取代或未取代的苄基；硝基；或其结合；（ｆ）Ｒ↑［２］独立地选自－ＳＲ↑［６］；－Ｒ↑［８］ＳＲ↑［６］；－ＣＯ↓［ ２］Ｒ↑［３］；－Ｏ↓［２］ＣＲ↑［３］；－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［３］）↓［２］；－Ｎ（Ｒ）↑［３］Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［３］；－ＯＲ↑［３］；和不存在；氢；未取代或取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基；未取代或取代的芳基；羟基；取代或未取代的苄基 ；硝基；或其结合；（ｇ）每个Ｒ↑［３］独立地选自氢；取代或未取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基；或Ｒ↑［８］ＳＲ↑［６］；（ｈ）Ｒ↑［５］选自－ＳＲ↑［６］、Ｒ↑［８］ＳＲ↑［６］、氢；羟基；氨基；卤素；未取代或取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓ ［８］烷基；（ｉ）Ｒ↑［６］独立地选自Ｈ；－Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［７］；和Ｃ（Ｏ）ＮＲ↓［２］↑［７］；其中Ｒ↑［７］是氢，或未取代或取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基；和（ｊ）Ｒ↑［８］是取代或未取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：SM卡斯，FH艾贝丁诺，MD弗朗西斯，
申请(专利权)人：普罗格特甘布尔药品有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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