新型膦酰基磺酸酯化合物及其药物组合物制造技术

＊＊＊ （Ⅰ） 本发明专利技术涉及具有下式（Ⅰ）结构的膦酰基磺酸酯及其药物可接受的盐或酯，其中Ａ和Ｂ的定义如说明书中所述。本发明专利技术进一步涉及含有安全有效量本发明专利技术的化合物和药物可接受赋形剂的药物组合物。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及新型膦酰基磺酸酯化合物。本专利技术还涉及含这些新化合物的药物组合物，以及通过使用本专利技术的化合物或药物组合物治疗或预防具有反常钙和磷酸盐新陈代谢的代谢骨异常的方法。尤其是，本专利技术涉及通过使用本专利技术的化合物和药物组合物治疗或预防骨质疏松，或关节炎、尤其是由风湿病引起的关节炎和骨关节炎的方法。能使人或热血动物苦恼的一些病态状况包括反常钙和磷酸盐的新陈代谢。这样状况可分成两大类(1)通过钙和磷酸盐的反常新陈代谢而导致一般或特殊骨损失所表征的状况，例如骨质疏松和Paget′s疾病，或在体液中过高的钙和磷酸盐值，例如肿瘤起因的血钙过多。这样的状况在本文中有时称为病态硬组织脱矿质。(2)在体内反常地产生或引起钙和磷酸盐的沉积的状况，例如关节炎，包括由风湿病引起的关节炎和骨关节炎，这些状况在本文中有时称为病态钙化。第一类包括最普通的代谢骨异常，骨质疏松，骨质疏松是骨硬组织不成比例地耗费在新的硬组织生长上的情况。骨质疏松一般可定义为骨量的减少，或是骨骼组织的萎缩。骨髓和骨空间变得较大，纤维的连接降低，紧密骨变脆。骨质疏松可细分为更年期的、年老的、药物诱导的(例如肾腺类固醇，如可在类固醇治疗中发生)，疾病诱导的(关节炎和肿瘤)等；但是表现是基本相同的。通常，有两大类骨质疏松原发的和继发的，“继发的骨质疏松”是个别疾病过程或因素的结果。然而，所有骨质疏松情况的近90％是“原发的骨质疏松”。这样的原发骨质疏松包括绝经后的骨质疏松，废用骨质疏松，与年龄有关的骨质疏松(影响超过70到80年龄个人的大多数)，以及影响中年和青年男女的突发性骨质疏松。对于一些骨质疏松的个人来说，骨组织的损失足够多，以致引起骨结构的机械失灵。例如，在忍受绝经后的骨质疏松之苦的妇女的髋部和脊柱中常发生骨折。也可引起驼背(胸部脊柱的弯曲反常地增加)。相信在骨质疏松中骨损失的机理包括“骨再造”过程中的不平衡。为了更新骨骼和保持骨的强度，骨再造发生在整个寿命中。这种再造包括通过称作“基本多细胞单元”或“BMUs”的细胞的有机化的基团在骨表面上分立部位的侵蚀和填充。BMUs基本由“破骨细胞”，“成骨细胞”和其细胞前体构成，在再造循环中，通过破骨细胞在“活化的”BMUs的部位再吸收骨，形再吸收洞，然后该洞通过成骨细胞用骨填充。通常，在成人中，由于再吸收洞的不完全填充，再造循环导致在骨中的少量亏空。因此，甚至在健康成人中，也发生与年龄相关的骨损失。然而，在骨质疏松症中，存在活化的BMUs数值的增加。这种增加的活化促进骨再造，导致反常高的骨损失。尽管没有完全理解病源学，但是，有许多被认为与骨质疏松有关的危险因素。这些包括低体重，低钙吸收，身体的不活动性，及雌性激素缺乏。当前骨质疏松的治疗主要包括钙和雌性激素的服用。除了骨质疏松外，骨损失可能起因于关节炎，包括由风湿病引起的关节炎和骨关节炎。风湿性关节炎是慢性的，全身的和关节的炎性异常，表征为荚膜和韧带的接合减弱，随后是软骨、韧带、腱和骨的破坏，以及在滑液中的粘度降低和其它改变。风湿性关节炎症状包括全身软弱，疲劳，局部疼痛，身体连接部分(关节)的僵硬和软弱和肿胀和变形。风湿性关节炎在40至60岁的妇女中是最普遍的。骨关节炎是可活动关节固有的非炎性的异常，表征为关节软骨的变质和磨损，以及在关节表面上形成新骨。随着骨关节炎的发展，关节软骨的表面被破坏并且磨损的颗粒加速进入滑液中，随后通过巨噬细胞刺激吞噬作用。因此，在骨关节炎中最终引起炎性反应。骨关节炎的普通临床症状包括指关节软骨和骨的扩展和在睡醒时僵硬和疼痛的活动。已建议各种各样的多膦酸衍生物用于治疗和预防包括反常钙和磷酸盐代谢的疾病。例如，本文中全部参考引入的众多参考文献披露的组合物含有多膦酸酯，尤其二膦酸酯，例如乙烷-1-羟基-1，1-二膦酸(“EHDP”)，和它在抑制动物组织中钙和磷酸盐的异常沉积和新陈代谢中的应用Francis的U.S.P.3683080，1972年8月8日授权，和U.S.P.4230700，1980年10月28日授权；以及Ebetino的U.S.P.4868164，1989年9月19日授权。许多其它参考文献描述了取代的膦酸用于治疗骨关节炎和或关节炎，本文中特此参考引入Ebetino等的，U.S.P.5071840，1991年12月10日授权；Ebetino等的U.S.P.4868164，1989年9月19日授权；Benedict等的U.S.P.5104863，1992年4月14日授权；Blum等的U.S.P.4267108，1981年5月12日授权；Breliere等的美国专利，1988年5月24日授权；Barbier等的U.S.P.4876247，1989年10月24日授权；Breliere S.A.的欧洲专利申请公开号100718，1984年2月15日出版；Boehringer Mannheim GmbH的欧洲专利申请公开号170228，1986年2月5日出版；Benedict和Perkins的欧洲专利申请公开号186405，1986年7月2日出版；Ebetino的欧洲专利申请公开号298553，1989年1月11日出版；Bosies等的U.S.P.4754993，1988年11月15日授权；Jaeggi等的U.S.P.4939130，1990年7月3日授权；Bosies等的U.S.P.4971958，1990年11月20日授权；Dunn等人的WO90/12017，1990年10月18日公开；Youssefyeh，R.等的WO91/10646，1991年7月25日出版；Jaeggi，K.A.的AU-A-26738/88，公开日期1989年6月15日；Ciba-Geigy的AU-A-45467/89，公开日期1990年5月31日。在文献中公开了限定数量的含膦酰基磺酸酯的化合物，例如见文献Chyistiansen等的U.S.P.4032521，1977年6月28日授权；King等的PCT专利公开90/07480，1990年7月12日出版；Doyle等的英国专利公开2248831，1992年4月22日出版；和Erfinder的PCT专利公开91/12822，1991年9月5日出版。这些参考文献没有一篇建议用于预防和治疗骨新陈代谢反常中膦酰基磺酸酯化合物的应用。业已令人惊奇地发现，具有膦酰基磺酸酯部分的本专利技术化合物在治疗骨关节炎和/或关节炎中可具有有效力的骨抗再吸收活性和治疗学的效用。而且，与二膦酸酯相比，这些化合物降低了骨亲合性。这种降低的低骨亲合性可减少一般与高骨亲合性二膦酸酯有关的副作用。这样的副作用包括骨形成的抑制和骨再造活化频率的抑制。本专利技术的某些化合物含季氮部分。这些化合物表现出独特的溶解性。因此，本专利技术的含季氮的膦酰基磺酸酯可更易于口服吸收。增加的口服吸收为以较低剂量改善治疗效果作好了准备。因为减少了不希望有的付作用的原因，较低剂量一般是优选的。因此，本专利技术的目的是提供一种新型有效力的化合物类，它是用于骨质疏松治疗中的有效斩的骨再吸收抑制剂和用于关节炎、尤其是骨关节炎和风湿性关节炎的治疗中的抗关节炎剂。本专利技术的另一个目的是提供用于治疗和预防反常钙和磷酸盐新陈代谢的药物组合物。此外，本专利技术的又一个目的是提供治疗本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）的膦酰基磺酸酯及其药物可接受的盐和酯：＊＊＊ （Ⅰ）其中：（Ａ）Ａ和Ｂ一起与Ｃ↑［＊］共价连接形成具有下式结构的单环或双环的环：＊＊＊其中（１）Ｗ是取代或未取代的饱和或不饱和的含有Ｃ↑［＊］、Ｘ和Ｘ′的碳环的 环，其中所说碳环的环有共有３至６个环碳原子；或是取代或未取代的饱和或不饱和的含有Ｃ↑［＊］、Ｘ和Ｘ′的杂环的环，所说杂环的环共有４至６个环原子，其中所说的环原子的一个或多个是Ｎ，Ｏ，或Ｓ；（２）Ｖ是零，取代或未取代的饱和或不饱和的含有Ｘ 和Ｘ′的碳环的环，所说碳环的环共有３至８个环碳原子；或是取代或未取代的饱和或不饱和的含Ｘ和Ｘ′的杂环的环，所说杂环的环共有３至８个环原子，其中所说环原子的一个或多个是Ｎ，Ｏ或Ｓ；和（３）Ｘ和Ｘ′独立地是Ｎ或Ｃ；只是如果Ｖ的Ｗ都不是含 氮杂环时，那么Ｖ或Ｗ的至少一个是用一个或多个选自－Ｒ↑［３］Ｎ（Ｒ↑［４］）↓［２］，Ｒ↑［３］［－Ｎ（Ｒ↑［５］）↓［３］］↑［＋］，－Ｒ↑［３］Ｎ（Ｒ↑［４］）Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［４］，－Ｒ↑［３］Ｎ（Ｒ↑［４］）Ｃ（Ｓ）Ｒ↑［４］，－Ｒ↑［３］Ｎ（Ｒ↑［４］）Ｃ（Ｎ）Ｒ↑［４］和－Ｒ↑［３］Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［４］）↓［２］的取代基所取代；并且或（Ｂ）Ａ和Ｂ与Ｃ↑［＊］共价键地连接形成具有下面结构式的单环或双环：＊＊＊其中（ａ）Ａ和Ｂ独立地选自零，－Ｏ－ ，－Ｓ－和－ＮＲ↑［１０］－；（ｂ）Ｑ选自零，－ＮＲ↑［１２］和［－Ｎ（Ｒ↑［１３］）↓［２］－］↑［＋］；（ｃ）Ｘ和Ｘ′独立地选自ＣＲ↑［１２］或Ｎ；（ｄ）每个Ｒ↑［１２］独立地选自零，－Ｒ↑［３］ＳＲ↑［１］，氢，取代或未取 代的Ｃ↓［１］～Ｃ↓［８］烷基，－Ｒ↑［３］ＯＲ↑［４］，－Ｒ↑［３］ＣＯ↓［２］Ｒ↑［４］，－Ｒ↑［３］Ｏ↓［２］ＣＲ↑［４］，－Ｒ↑［３］Ｎ（Ｒ↑［４］）↓［２］，Ｒ↑［３］［－Ｎ（Ｒ↑［５］）↓［３］］↑［＋］，－Ｒ↑［３］Ｎ（Ｒ↑［４］）Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［４］，－Ｒ↑［３］Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［４］）↓［２］，卤素，－Ｒ↑［３］Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［４］，羟基，取代或未取代的芳烷基，硝基，未取代或取代的芳基；和（ｅ）每个Ｒ↑［１３］选自零，取代或未取代的Ｃ↓［１］～Ｃ↓［３５］烷 基，取代或未取代的苯基，苄基和－Ｒ↑［２］ＳＲ↑［１］；（ｆ）当Ｑ不是零时，ｋ和ｊ及ｋ＋ｊ是０至５的整数，当Ｑ是零时，ｋ和ｊ及...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：SM丹泽罗卡斯，FH艾贝丁诺，AV贝列斯，
申请(专利权)人：普罗格特甘布尔药品有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]