新的硫取代含氮杂环膦酸化合物及其药物组合物和制药应用制造技术

本发明专利技术涉及硫取代的含氮杂环的膦酸化合物，包括双膦酸盐（或酯），膦酰基烷基膦酸盐（或酯）膦酰基羧酸盐（或酯），膦酰基磺酸盐（或酯）和它们的可成药的盐或酯。本发明专利技术还涉及包含安全且有效量的本发明专利技术的化合物和药物可接受的赋形剂的药物组合物。最后，本发明专利技术还涉及人类或其它哺乳动物钙和磷酸盐的异常代谢为特征的病理学状况的治疗或预防方法，包括治疗或预防骨质疏松症和关节炎，特别是类风湿性关节炎和骨关节炎病。该方法包括以安全且有效量的本发明专利技术化合物或组合物对需要治疗的人类或其它哺乳动物给药。这些化合物的一般结构式如上。（*该技术在2013年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新的含氮、硫取代的杂环膦酸化合物，包括双膦酸盐(或酯)，膦酰基烷基次膦酸盐(或酯)、膦酰基羧酸盐(或酯)和膦酰基磺酸盐(或酯)。本专利技术还涉及包含这些新化合物的药物组合物，涉及采用本专利技术的化合物或药物组合物治疗和预防以钙和磷酸盐的异常代谢为特征的某些代谢性骨疾病的方法。具体而言，本专利技术涉及采用本专利技术的化合物或药物组合物治疗或预防骨质疏松症和关节炎特别是类风湿性关节炎和骨关节炎的方法。许多困扰温血动物的病理状况均与钙和磷酸盐的异常代谢有关。这些病症大致可分成两类1.以钙和磷酸盐的异常活动为特征的病症，导致一般或特殊的骨损失，如骨质疏松症和佩吉特病;或导致体液中超高量的钙，如引起肿瘤的血钙过多症。该种病理状况在本文中有时被称为病理性硬组织去矿化。2.引起或导致钙和磷酸盐在体内异常沉积的病理状况，如类风湿性关节炎和骨关节炎。这些病理状况在本文中有时称之为病理性钙化。第一类包括最普通的代谢性骨疾病，骨质疏松症，骨质疏松症是一种骨硬组织丧失与新的硬组织的形成不成比例的病理状况。骨质疏松症一般可以定义为骨的量减少或者骨骼组织萎缩。骨髓和骨骼空间变大，纤维结缔组织减少，致密的骨骼变脆。骨质疏松症可再分成几类绝经性骨质疏松、老年性骨质疏松、药物引起的骨质疏松(如肾上腺皮质类固醇，在类固醇治疗时发生的);疾病引起的(关节炎和肿瘤)骨质疏松等;但是，其表观现象基本相同。一般说来，有两种类型的骨质疏松，一级和二级骨质疏松。二级骨质疏松是由分离的可识别的疾病过程或药剂引起的。但是，所有骨质疏松病例中约90%是“一级骨质疏松”。这种一级骨质疏松包括绝经后骨质疏松、废用性骨质疏松、年龄相关性骨质疏松(可影响年令超过70-80岁的大多数人)和特发性骨质疏松症(影响中年或年轻的男人和妇女)。对于骨质疏松的患者来说，骨组织损失太多以致引起骨结构的机械性衰退。例如，患有绝经后骨质疏松症的妇女经常会发生髋和脊柱骨折。经常还会导致脊柱后凸(胸脊柱曲率异常增加)。骨质疏松中骨损失的机理据信与“骨骼重建”过程不平衡有关。骨重建贯穿人的一生，实现骨骼更新并保持骨骼强度。这种重建过程包括骨表面松散部分的侵蚀和补充，该过程通过被称为“基础多细胞单位”或“BMUs”的细胞组织完成。BMUs主要由“破骨细胞”“成骨细胞”及它们的细胞前体组成。在重建循环中，在“活化”BNU位置上骨组织被破骨细胞吸收，形成吸收空洞。然后用骨骼通过骨细胞填充该空洞。通常，成年人的重建循环由于吸收空洞的填充不完全而导致骨少量缺损。因此，即使是健康的成年人，也会发生年令相关性骨损失。但是，在骨质疏松病例中，活化的BMUs的数量会增加。这种活化的增加又加速了骨骼重建，因而导致异常高的骨损失。虽然骨质疏松症的病因不完全清楚，但有许多危险因素据认为与骨质疏松症有关。这些因素包括体重轻、钙摄取少、体力活动少以及雌激素缺乏。目前对骨质疏松症的治疗主要是施用钙和雌激素。第二类涉及以钙和磷酸盐异常沉积所表现的病理状况包括进行性骨化性肌炎、全身性钙质沉着和其它一些病症，如关节炎(例如包括类风湿性关节炎和骨关节炎)、神经炎、滑襄炎、腱炎和其它使相关组织出现钙沉积的病理状况。除了骨质疏松之外，骨损失还可能是由类风湿性关节炎和骨关节炎引起的。类风湿性关节炎是一种慢性的，系统性和关节性的炎性疾病。它的特征是关节襄和韧带无力，随之而破坏软骨、韧带、肌腱和骨。并降低滑液的粘度和发生其它改变。类风湿性关节炎和症状包括全身无力，疲劳，局部疼痛，躯体关节的僵硬，无力，肿胀和畸形。在四十至六十岁的妇女中类风湿性关节炎最为常见。导致关节破坏的类风湿性关节炎的发病机理有两个阶段1)渗出期，该阶段影响到微循环和滑液细胞使得血浆蛋白和细胞成分流进关节;2)慢性炎性期出现在滑膜下和软骨下，它的特征是在关节腔中形成关节翳肉芽组织，骨侵蚀和软骨损伤。关节翳可能会形成粘性和瘢痕组织，由此引起以类风湿性关节炎为特征的关节变形。类风湿性关节炎的病因依然是不清楚的。感染物如细菌和病毒与其有关。目前的假说认为非洲淋巴细胞瘤病素(EBV)是诱发类风湿性关节炎的致病物质。目前对类风湿性关节炎的治疗大多数是通过连用非类固醇类抗炎药来缓解病症。非类固醇类抗炎药物疗法主要对早期类风湿性关节炎有效。如果病程已超过一年，就不可能对关节炎症产生抑制作用。人们也曾尝试采用金，氨甲喋呤，免疫抑制剂和皮质类固醇，但效果有限。另一方面，骨关节病是一种可移动关节内部的非炎性疾病。它的特征是关节软骨的退化和磨损，以及在关节表面处形成新骨。随着骨关节炎的发展，关节软骨的表面损坏，磨损颗料获得进入滑液的入口，滑液反过来刺激巨噬细胞的吞噬作用。因此，最终会诱发骨关节炎中的炎性反应。骨关节炎的一般临床症状包括指关节的软骨性和骨性增大，以及起床时关节僵硬，运动时疼痛。对骨关节炎的一般症状的治疗包括止痛药、抗炎药、类固醇及物理疗法。业已提出各种膦酸衍生物可用于治疗和预防与钙和磷酸盐的异常代谢有关的疾病。例如，许多参考文献均公开了包含多膦酸特别是双膦酸如乙烷-1-羟基-1，1-二膦酸(“EHDP”)的组合物，以及它们在抑制在动物组织内钙和磷酸盐的异常沉积和移动中的应用，所有这些文献均引入本文以作参考。这些文献是US3，683，080(1972，8，8授权)，US4，230，700(1980，10，28授权)，这两篇均授权于Francis，US4，868，164(1989，9，19授权于Ebetino等)。许多另外一类文献公开了用于治疗骨质疏松和/或关节炎的杂环取代的二膦酸(它们被引入本文以作参考)US4，868，164(1989，9，19授权于Ebetino等);US5，104，863(1992，4，14授权于Benedict等);US4，267，108(1981，5，12授权于Blum等);1986，2，5公开Boehringer Mannhein GmbH的Ep-A170，228;1986，7，2公开Benedict和PerKinS的Ep-A，186，405;US4，754，993(1988，11，15授权于Bosies等);US4，939，130(1990，7，3授权于Jaeggi等);US4，971，958(1990，11，20授权于Bosies等);DE4011777(1990，10，18公开，Jaeggi.K.)WO90/12017(Dunn，等，1990，10，18公开);WO91/10646(Youssefyeh，R，等，1991，7，25公开);AU-A-26738/88(Jaeggi;1989，6，15，公开);AU-A-45467/89(1990，5，31公开;转让于Ciba-Geigy)和US4，208，401(1980，6，17授权于Bauman)。此外，还有一些文献描述了含硫的膦酸，据说它们可用于治疗炎性症状，例如见US4，746，654(1988，5，24授权于Breliere等，转让于Sanofi);US4，876，247)1989，10，24授权于Barbier等;EPO100，718 Breliere等，转让于Sanofi 1984，2，15公开)US 5，071，840(1991，12，10授权于Eb本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种硫取代的含氮杂环的膦酸化合物或其可成药的膦酸盐或酯，其结构式如下：＊＊＊其中ｍ和ｎ为０－１０的整数，ｍ＋ｎ等于０～１０。（ａ）Ｚ为单环或多环杂环部分，它包含选自Ｏ，Ｓ或Ｎ中一个或多个杂原子，其中至少有一个为Ｎ；（ｂ）Ｑ为共价键，Ｓ，Ｏ，Ｎ或ＮＲ↑［１］；（ｃ）Ｒ为ＰＯ↓［３］Ｈ↓［２］或Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｒ↑［４］，其中Ｒ↑［４］为取代或未取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基；（ｄ）每一Ｒ↑［１］独立地选自：－ＳＲ↑［６］；－Ｒ↑［８］ＳＲ↑［６］；在存在；氢；未取代的或取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基；未取代的或取代的芳基；羟基；－ＣＯ↓［２］Ｒ↑［３］；－Ｏ↓［２］ＣＲ↑［３］；－ＮＲ↓［２］↑［３］；－ＯＲ↑［３］；－Ｎ（Ｒ↑［３］）Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［３］；－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［３］）↓［２］；取代或未取代的苄基；硝基或它们的混合物；（ｅ）Ｒ↑［２］是Ｚ部分的原子上的取代基，它独立地选自：－ＳＲ↑［６］；－Ｒ↑［８］ＳＲ↑［６］；－ＣＯ↓［２］Ｒ↑［３］；－Ｏ↓［２］ＣＲ↑［３］；－ＮＲ↑［３］↓［２］－Ｎ（Ｒ）↑［３］Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［３］；－ＯＲ↑［３］；－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［３］）↓［２］；不存在，氢，未取代或取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基，未取代或取代的芳基；羟基；取代或未取代的苄基；硝基；或它们的混合物；（ｆ）每一Ｒ↑［３］独立地选自：氢；取代或未取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基；或Ｒ↑［８］ＳＲ↑［６］；（ｇ）Ｒ↑［５］选自：－ＳＲ↑［６］；Ｒ↑［８］ＳＲ↑［６］；氢；羟基；氨基；卤素；未取代或取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基；（ｈ）Ｒ↑［６］为Ｈ；－Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［７］；－Ｃ（Ｓ）Ｒ↑［７］；－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［７］）↓［２］；－Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ↑［７］）↓［２］；－Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［７］或－Ｃ（Ｓ）ＯＲ↑［７］；其中Ｒ↑［７］为氢，未取代或取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基；（ｉ）Ｒ↑［８］为取代或未取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基；Ｒ↑［１］，Ｒ↑［２］，Ｒ↑［３］或Ｒ↑［５］中至少有一个须为ＳＲ↑［６］或Ｒ↑［８］ＳＲ↑［６］。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：SM卡斯，FH艾贝丁诺，MD弗朗西斯，
申请(专利权)人：普罗格特甘布尔药品有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]