本发明专利技术涉及上式的含四价氮的、饱和或不饱和的含单环和双环的膦酸盐及其药物可接受的盐和酯，本发明专利技术还涉及含有安全和有效量的本发明专利技术的化合物以及药物可接受的赋形剂的药物组合物。最后本发明专利技术也涉及人或其他哺乳动物的与钙和磷酸盐异常代谢有关的病理症状的治疗或预防。该方法包括对需要这种治疗的人或其他哺乳动物施用安全和有效量的本发明专利技术的化合物或组合物。其中Ｘ、Ｙ、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、Ｒ和Ｒ↑［１］如文中所限定。（*该技术在2013年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新的含四价氮的膦酸盐化合物。本专利技术还涉及含这些新化合物的药物组合物，以及涉及采用本专利技术化合物或药物组合物治疗或预防以钙和磷酸盐异常代谢为特征的新陈代谢骨病的方法。具体地说，本专利技术涉及采用本专利技术化合物或药物组合物治疗或预防骨质疏松症，和关节炎，特别是类风湿性关节炎和骨关节炎的方法。一些折磨人和温血动物的病理学症状涉及钙和磷酸盐的异常代谢。这些症状可分成两大类(1)一类症状，其特征为钙和磷酸盐迁移异常而导致普通或特异骨质损失，如骨质疏松症和佩吉特氏病，或体液中过高的钙和磷酸盐含量，如起因于肿瘤的血钙过多。这类症状有时在本文中称作病理硬组织脱矿质作用。(2)另一类症状是由于钙和磷酸盐在体内异常沉积引起或造成的，如关节炎，包括类风湿性关节炎和骨关节炎。这类症状有时在本文中称作病理钙化。第一类包括最常见的新陈代谢骨病，骨质疏松症;骨质疏松症是一种症状，其特征为骨硬组织的损失与新硬组织的发育不成比例。骨质疏松症通常可定义为骨量降低，或骨胳组织萎缩。骨髓和骨腔变大，纤维结合减弱，而且坚实骨变得脆弱。骨质疏松症可细分为绝经、老年、药物(如，在类固醇治疗中出现的肾上腺类皮质激素)诱导的;疾病(关节炎和肿瘤)诱导的等等;然而，其表现基本上相同。通常，有两种类型的骨质疏松症原发性和继发性。“继发性骨质疏松症”是不同的疾病经历或药剂造成的。然而，大约90%的骨质疏松症病例均为“原发性骨质疏松症”。这样的原发性骨质疏松症包括绝经后的骨质疏松症，废用性骨质疏松症，与年龄有关的骨质疏松症(影响大多数年龄在70-80岁以上的患者)，以及影响中年和青年男女的特发性骨质疏松症。对某些骨质疏松症患者来说，骨组织损失足够大以引起骨结构的机械损坏。例如，在患有绝经后骨质疏松症的妇女的髋部和脊椎常会发生骨折。还会造成驼背(胸脊椎弯曲异常增大)。可以认为，骨质疏松症中骨损失的机制涉及“骨改造”过程中的不平衡。骨改造可贯穿人的一生，更新骨骼并保持骨的强度。这种改造涉及通过称作“基础多细胞单元”或“BMUs”的有组织的细胞群，在骨的表面侵蚀和填充稀疏位点。BMUs主要由“硬骨细胞”、“成骨细胞”和它们的细胞前体组成。在改造循环中，骨通过破骨细胞在“活化的”BMU位点被吸收，形成吸收腔。然后通过成骨细胞用骨将该腔填上。通常，在成人中，由于吸收腔未完全填充，骨的改造循环结果在骨中造成小的缺损。因此，即使在健康的成人身上，也会出现与年龄有关的骨损失。然而，在骨质疏松症患者中，活化的BMU数量增加。这种增加的活化可加速骨改造，造成骨损失不正常增高。虽然它的病因学并不完全清楚，但人们认为许多危险因素与骨质疏松症有关，这些因素包括体重轻，钙摄入少，身体迟钝，和雌激素缺乏。目前骨质疏松症治疗主要是靠施用钙和雌激素。第二类，包括由于钙和磷酸盐沉积异常而出现的症状，它包括进行性骨化性肌炎，钙质沉着普遍化，以及这类折磨人的诸如关节炎(包括，如类风湿性关节炎和骨关节炎)、神经炎、粘液囊炎、腱鞘炎和易感染的涉及钙沉积组织的其它症状。除骨质疏松症外，骨损失可由关节炎，包括类风湿性关节炎和骨关节炎造成。类风湿性关节炎是慢性、全身和关节发炎的病症，其特征为关节囊和韧带无力，接着软骨、韧带、腱和骨损坏，并且粘度降低和在滑液中发生其它变化。类风湿性关节炎症状包括全身无力，疲乏，局部疼痛，身体关节发僵而无力、肿大和变形。类风湿性关节炎常见于40-60多岁的妇女中。导致关节损坏的类风湿性关节炎的发病机理特征在于下列两个阶段(1)渗出性阶段，包括微循环和滑液细胞，使血浆蛋白和细胞成分注入关节中，和(2)慢性发炎阶段，发生在滑膜下和软骨下的骨中，其特征为在关节间隙中形成血管翳(粒状组织)，骨侵蚀，及软骨损伤。血管翳可产物粘连和伤疤组织，造成类风湿性关节炎的关节变形特征。类风湿性关节炎的病因学仍然不清楚。诸如细菌和病毒的传染物与之有关。目前的一种假设是非洲淋巴细胞瘤病毒(EBV)是类风湿性关节炎的成因物。目前类风湿性关节炎的治疗主要靠施用非类固醇消炎药而使症状减轻。非类固醇消炎药治疗主要对早期的类风湿性关节炎起作用;若得病一年以上，它未必能抑制关节炎症。已试用过金、氨甲喋呤，免疫抑制剂和皮质类固醇，但很少成功。另一方面，骨关节炎原来是一种活动关节的非炎病症，其特征为关节软骨变质和磨损以及在关节表面生成新骨。骨关节炎发展时，关节软骨表面破裂，磨损颗粒进入滑液，而它反过来刺激巨噬细胞吞噬。因此，炎症反应最终诱导骨关节炎。骨关节炎的常见临床症状包括手指关节的软骨和骨骼肿大，醒着的时候发僵，活动时疼痛。骨关节炎一般症状的治疗包括止痛药，消炎药，类固醇和理疗。曾建议用各种聚膦酸衍生物来治疗和预防涉及钙和磷酸盐异常代谢的疾病。例如，已全文列入本文作参考的许多参考文献公开了含聚膦酸酯(盐)的组合物，尤其是二膦酸酯(盐)如乙烷-1-羟基-1，1-二膦酸(“EHDP”)，和它们用于抑制动物组织中钙和磷酸盐异常沉积和活动US3683080，1972年8月8日批准;US4230700，1980年10月28日批准;这两份专利都是Francis的;以及Ebetino的US4868164，1989年9月19日批准。许多其它参考文献描述用取代的膦酸来治疗骨质疏松症和/或关节炎，并已列入本文作为参考。Ebetino等人的US5071840，1991年12月10日批准，Ebetino等人的US4868164，1989年9月19日批准;Benedict等人的US5104863，1992年4月14日批准;Blum等人的US4267108，1981年5月12日批准;Breliere等人的美国专利1988年5月24日批准;Barbier等人的US4876247，1989年10月24日批准;Breliere S.A.的欧洲专利申请(公开号100718，1984年2月15日出版);Boehringer Mannheim GmbH的欧洲专利申请(公开号170228，1986年2月5日出版);Benedict和Perkins的欧洲专利申请(公开号186405，1986年7月2日出版);Ebetino的欧洲专利申请(公开号298553，1989年1月11日出版);Bosies等人US4754993，1988年11月15日批准;Jaeggi等人的US4939130，1990年7月3日批准;Bosies等人的US4971958，1990年11月20日批准;Dunn等人的WO 90/12017，1990年10月18日出版;Youssefyeh，R.，等人的WO 91/10646，1991年7月25日公开;Jaeggi，K.A.，AU-A-26738/88，公开日为1989年6月15日;Ciba-Geigy的AU-A-45467/89公开日为1990年5月31日。最后，Bauman的US4208401(已转让给Colgate-Palmolive公司)，1980年6月17日批准(U.S.’401)公开了用非杂环取代的双膦酸季铵作抗结石剂。1990年10月18日公开的Jaeggi，K的DE4011777(DE′777)公开的一种杂环取代的二膦酸盐，其中所述的杂环可为低级烷基取代。所述的杂环通过四价非环氮原子与膦酸本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种含四价氮的含环膦酸盐化合物及其药物可接受的盐和酯，它具有下列结构：＊＊＊其中（ａ）每个Ｘ和Ｙ分别选自无；Ｏ；Ｓ，ＮＲ↑［１］；和Ｎ↑［＋］（Ｒ↑［２］）↓［２］；若Ｒ↑［１］不是Ｎ↑［＋］（Ｒ↑［２］）↓［３］，则Ｘ或Ｙ至少有一个必须是Ｎ↑［＋］（Ｒ↑［２］）↓［２］；（ｂ）ｍ和ｎ以及ｍ＋ｎ是０－５的整数；ｐ和ｑ以及ｐ＋ｑ是０－３的整数；（ｃ）ｓ是一个０－２的整数；当ｍ＋ｎ＝Ｏ和Ｘ是无时，ｓ＝２；（ｄ）每个Ｒ↑［１］分别选自无、Ｎ↑［＋］（Ｒ↑［２］）↓［３］；Ｒ↑［９］ＳＲ↑［６］；ＳＲ↑［６］；氢；羟基；未取代或取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基、－ＯＲ↑［３］；－ＣＯ↓［２］Ｒ↑［３］；－０↓［２］ＣＲ↑［３］；ＮＲ↓［２］↑［３］；－Ｎ（Ｒ↑［３］）Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［３］；－Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［３］；－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［３］）↓［２］；卤素；－Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［３］；芳烷基；硝基；未取代或取代的芳基；ＯＨ；及其组合；（ｅ）每个Ｒ↑［２］分别选自无；取代或未取代的１－３５个碳原子的烷基；未取代或取代的苯基、苄基；或Ｒ↑［９］ＳＲ↑［６］；（ｆ）每个Ｒ↑［３］分别选自氢；取代或未取代的具有１－８个碳原子的烷基；及Ｒ↑［９］ＳＲ↑［６］；（ｇ）每个Ｒ↑［６］分别选自Ｈ；－Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［７］；Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［７］；Ｃ（Ｓ）ＯＲ↑［７］；Ｃ（Ｓ）Ｒ↓［７］；Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［２］↓［７］；Ｃ（Ｓ）ＮＲ↓［２］↑［７］；其中Ｒ↑［７］是氢；或取代或未取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基；（ｈ）Ｒ是ＰＯ↓［３］Ｈ↓［２］或Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｒ↓［４］，其中Ｒ↓［４］是取代或未取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基；和（ｉ）Ｒ↑［９］是取代或未取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：FH艾贝丁诺，MD弗朗西斯，SM卡斯，
申请(专利权)人：普罗格特甘布尔药品有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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