＊＊＊ （Ⅱ） 本发明专利技术涉及具有以下所示的式（Ⅱ）结构的膦酰羧化物化合物及其医药上可接受的盐，式中，基团Ａ和Ｂ的定义如说明书中所述。本发明专利技术还涉及以式（Ⅱ）的化合物或其医药上可接受的盐作为其活性成分的药物组合物。本发明专利技术的式（Ⅱ）化合物或其医药上可接受的盐或者以该式（Ⅱ）化合物或其医药上可接受的盐为活性成分的药物组合物对于人或其它哺乳动物患有以钙和磷酸盐代谢异常为特征的新陈代谢骨异常疾病有治疗或预防作用。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利申请案是中国专利申请号为93108223,4、申请日为1993年5月29日、专利技术名称为《膦酰羧化物化合物及含有该化合物的药用组合物》的中国专利申请案的分案申请案。本专利技术涉及新的膦酰羧化物化合物。本专利技术进一步涉及含有膦酰羧化物化合物的药用组合物，以及涉及采用本专利技术化合物或药用组合物治疗或预防以钙和磷酸盐代谢异常为特征的新陈代谢骨异常的方法。具体地说，本专利技术涉及采用本专利技术的化合物或药用组合物治疗或预防骨质疏松症，或关节炎，特别是类风湿关节炎和骨关节炎的方法。很多困扰人和温血动物的病理症状涉及钙和磷酸盐的代谢异常。这些症状可分成两大类(1)一类症状，其特征为钙和磷酸盐异常活动导致普通或特异性骨质损失，诸如骨质疏松症和佩吉特病，或是体液中过高的钙和磷酸盐含量，如起因于肿瘤的血钙过多。这类症状有时在本文中称作病理硬组织失矿质作用。(2)另一类是由钙和磷酸盐在体内异常沉积，引起或造成的症状，例如关节炎，包括类风湿关节炎和骨关节炎。这类症状有时在本文中称作病理沉钙作用。第一类包括最常见的新陈代谢骨异常，骨质疏松症；骨质疏松症是骨硬组织与新硬组织形成不成比例造成骨损失的症状。骨质疏松症通常可定义为骨质量的降低，或骨骼组织萎缩。骨髓和骨空间变大，纤维结合减弱，并且密质骨变脆。骨质疏松症可细分为绝经的，老年的，药剂(例如，可出现在类固醇治疗中的肾上腺皮质样物质)诱导的；疾病(关节炎和肿瘤)诱导的骨质疏松症等等；然而，表现基本上相同。通常，有两种类型的骨质疏松症原发和继发性。“继发性骨质疏松症”是间隔的病程或病因造成的。然而，大约90％的骨质疏松病例为“原发骨质疏松症”，这样的原发骨质疏松症包括绝经后骨质疏松症，废弃(disuse)骨质疏松症，与年龄有关的骨质疏松症(影响大多数年龄过70至80岁的患者)，和影响中年和年轻男女的特发骨质疏松症。对于某些骨质疏松患者，骨组织损失之大引起骨结构的承受力衰竭。骨折经常发生在，例如，患有绝经后骨质疏松症的妇女的髋骨和脊椎骨。还造成驼背(胸脊梁的弯度不正常增加)。人们认为，骨质疏松患者中骨损失的机理涉及“骨重建”过程中的不平衡。骨重建更新骨骼和保持骨的强度，贯串人的一生。这种重建涉及通过称作“基础多细胞单位[basic multicellular units)”或“BNUs”的有组织的细胞群，在骨的表面侵蚀和填充稀疏位点。BMU主要由“破骨细胞”，“成骨细胞”，和它们的细胞前体组成。在重建循环中，骨通过破骨细胞在“活化的”BMU位点被再吸收，形成再吸收孔，然后通过成骨细胞将该孔用骨填上。通常，在成人中，由于再吸收孔的不完全填充，骨重建循环在骨上造成小的缺损。因此，既使在健康的成人身上，也会出现与年龄有关的骨损失。然而，在骨质疏松患者中，活化的BMU的数量会有所增加，这种增加的活化加速了骨重建，造成骨损失不正常增高。虽然其病原学还不完全清楚，但许多危险因素与骨质疏松症相关。这些因素包括体重轻，钙摄入低，身体迟钝，和雌激素缺乏。目前骨质疏松症治疗主要是施用钙和雌激素。除骨质疏松症外，骨损失可由关节炎包括类风湿关节炎和骨关节炎造成。类风湿关节炎是一种慢性全身性和关节发炎的疾病，特征为关节囊和韧带无力，接着损坏软骨，韧带，腱和骨，并使滑液粘度降低及发生其它变化。类风湿关节炎的症状包括全身性虚弱，疲乏，局部痛疼，发僵和无力以及身体关节肿大和变形。类风湿关节炎常见于40-60岁的妇女中。骨关节炎是先天性的活动关节的非炎症异常，特征在于关节软骨的变质和磨损以及在关节表面形成新骨。随骨关节炎加剧，关节软骨的表面破裂并且磨损颗粒进入滑液，而它反过来刺激巨噬细胞吞噬。因此，在骨关节炎症中最终诱导出发炎反应。骨关节炎的普通临床症状包括手指关节的软骨和骨肿大，并且醒时发僵和活动时疼痛。曾建议使用各式各样的聚膦酸衍生物来治疗和预防涉及钙和磷酸盐代谢异常的疾病。例如，许多参考文献(全部引入本文作为参考)公开了含聚膦酸类的组合物，特别是含二膦酸类，例如乙烷-1-羟基-1,1二膦酸(“EHDP”)，及其于抑制动物组织内的钙和磷酸盐异常沉积和活动的应用美国专利3,683,080,1972年8月8日出版和美国专利4,230,700,1980年10月28日出版(两份专利均属Franis)，和Ebetino的美国专利4,868,164,1989年9月19日出版。许多其它文献描述用于治疗骨质疏松症和/或关节炎的取代的膦酸，并在此引入本文作为参考Ebetino等的美国专利5,071,840,1991年12月20日出版，Ebetino等的美国专利4,868,164,1989年9月19日出版；Benedict等的美国专利5,104,863,1992年4月1 4日出版；Blum等的美国专利4,267,108,1981年5月12日出版；Breliere等的美国专利，1988年5月24日出版；Barbier等的美国专利4,876,247,1989年10月24日出版；Breliere S.A.的欧洲专利申请公开100,718号，1984年2月15日公开；Boehringer Mannheim GmbH的欧洲专利申请公开170,228号，1986年2月5日公开,Benedict和Perkins的欧洲专利申请公开186,405号，1986年7月2日公开；Ebetino的欧洲专利申请公开298,533号，1989年1月11日公开，Bosies等的US4,754,993,1988年11月15日出版；Jaeggi等的US4,939,130,1990年7月3日出版；Bosies等的US4,971,958,1990年11月20日出版；Dunn等的WO90/12017,1990年10月18日出版；Youssefyeh,R.等的WO91/10646,1991年7月25日公开Jaeggi,K.A.的AU-A-26738/88，公开日1989年6月15日,Ciba-Geigy的AU-A-45467/89，公开日1990年5月31日。文献中公开的含膦酰羧化物部分的化合物数量有限。然而，这些公开的参考文献没有一个提到本专利技术的膦酰羧化物化合物用于预防和治疗骨新陈代谢的效用。意外地发现本专利技术的具有膦酰羧化物部分的化合物具有很强的骨抗再吸收活性和在治疗骨质疏松和关节炎上有治疗效用。而且，与二膦酸类化合物相比，这些化合物可降低骨化合亲合力。该亲和力降低，可使通常伴随具高骨亲合力的二膦酸类的付作用减小。这些付作用包括抑制骨的形成和抑制骨重建活化频率。本专利技术的某些化合物含季氮部分。这些化合物显示出不寻常的溶解性。因此，本专利技术的含季氮的膦酰羧化物化合物会更容易口服吸收。增加口服吸收性即在较低剂量下获得改善治疗效果。较低的剂量通常是优选的，因为不良付作用相应地减少。因此，本专利技术的目的之一是提供一类新的强功效化合物，它用在骨质疏松症治疗上是很强的骨再吸收抑制剂，用在治疗关节炎，特别是骨关节炎和类风湿关节炎上是抗关节炎药剂。本专利技术的进一步的目的是提供用于治疗和预防钙和磷酸盐异常代谢的药用组合物。此外，本专利技术的另一个目的，是提供治疗或预防人或其它哺乳动物体内特征为钙和磷酸盐代谢异常的疾病的方法。下文中提供的本专利技术的详细描述会使本专利技术的这些和其它目的变得很清楚。本专利技术本文档来自技高网...
【技术保护点】
具有式（Ⅱ）通式结构的膦酰羧化物及其医药上可接受的盐：＊＊＊ （Ⅱ）其中（Ａ）（１）Ａ为羟基；且（２）Ｂ为：Ｒ↑［９］－（＊）↓［ｍ］－Ｌ－（＊）↓［ｎ］－其中（ａ）ｍ为０至１０的整数；ｎ为０至１０的整数；且ｍ＋ ｎ为０至１０的整数；（ｂ）Ｒ↑［８］独立地选自下组基团：不存在；－Ｒ↑［３］ＳＲ↑［１］；氢；被取代或未被取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基；－Ｒ↑［３］ＯＲ↑［４］；－Ｒ↑［３］ＣＯ↓［２］ＯＲ↑［４］；－Ｒ↑［３］Ｏ↓［２］Ｃ Ｒ↑［４］；－Ｒ↑［３］Ｎ（Ｒ↑［４］）↓［２］；－Ｒ↑［３］［Ｎ（Ｒ↑［５］）↓［３］］＋；－Ｒ↑［３］Ｎ（Ｒ↑［４］）Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［４］；－Ｒ↑［３］Ｎ（Ｒ↑［４］）Ｃ（Ｓ）Ｒ↑［４］；－Ｒ↑［３］Ｎ（Ｒ↑［４］）Ｃ（Ｎ）Ｒ↑［ ４］；－Ｒ↑［３］Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［４］）↓［２］；卤素；－Ｒ↓［３］Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［４］；硝基；羟基；被取代或未被取代的饱和单环或多环碳环；被取代或未被取代的不饱和单环或多环碳环；被取代或未被取代的饱和单环或多环杂环；被取代或未被取代的 不饱和单环或多环杂环；（ｃ）Ｒ↑［１］独立地选自下组基团：氢；－Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［７］；－Ｃ（Ｓ）Ｒ↑［７］；－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［７］）↓［２］；－Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［７］；－Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ↑［７］）↓［２］；和－Ｃ（Ｓ）ＯＲ↑［７］； 其中Ｒ↑［７］为氢或被取代或未被取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基；（ｄ）Ｒ↑［３］独立地选自下组基团：不存在；被取代或未被取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基；（ｅ）Ｒ↑［４］独立地选自下组基团：氢；被取代或未被取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［ ８］烷基；和－Ｒ↑［２］ＳＲ↑［１］；（ｆ）Ｒ↑［５］独立地选自下组基团：被取代或未被取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１５］烷基；被取代或未被取代的苯基，苯甲基；和－Ｒ↑［２］ＳＲ↑［１］；（ｇ）Ｌ选自下组基团：不存在；－Ｎ（Ｒ↑［８］ ）－；［－Ｎ（Ｒ↑［５］）↓［２］－］↑［＋］；－Ｓ－，－Ｏ－；和－Ｄ－Ｃ（＝Ｅ）－Ｓ－，其中Ｄ选自共价键，Ｏ或Ｓ基团，和Ｅ为Ｏ或Ｓ；以及其中（ｉ）当Ｌ为－Ｎ（Ｒ↑［８］）－，或当Ｌ为［－Ｎ（Ｒ↑［５］）↓［２］－］↑［＋］且ｍ为１ 至１０的整数时，Ｒ↑［９］分别选自下组基团：不存在；氢；被取代或未被取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１５］烷基；Ｒ↑［２］ＳＲ↑［１］...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：FH艾贝丁诺，SM丹泽罗卡斯，AV贝列斯，
申请(专利权)人：普罗格特甘布尔药品有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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