抗炎剂膦酰基乙酸酯和酸制造技术

＊＊＊可用于治疗炎症、结构如式Ⅰ所示的化合物，这些化合物可用作抗炎剂和抗关节炎剂。所述式Ⅰ化合物的结构如上，式中符号的定义见说明书。（*该技术在2013年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及可用作抗炎剂和抗关节炎剂的式Ⅰ膦酰基乙酸酯、酸及其药学上可接受的盐。本专利技术化合物可用于人和低等动物以安全和有效地治疗以不正常的磷酸盐和钙代谢为特征的疾病和治疗炎症。这些疾病包括骨质疏松症、佩吉特氏病、牙周疾病、类风湿性关节炎、骨关节炎、神经炎、粘液囊炎、软组织矿物质紊乱(soft tissue mineral disorders)、关节强硬性脊椎炎、动脉粥样硬化、骨的多发性骨髓瘤、转移性骨疾病(metastatic bone disease)和二尖瓣瓣膜钙化(mitral valve calcification)。它们代表治疗炎症的新方法。就目前的技术发展水平而言，美国专利4746654公开了可用作抗炎剂的二膦酸酯;澳大利亚专利A-51534/85公开了可用于治疗不正常的钙和亚磷代谢以及可用于治疗关节炎的二膦酸酯;以及美国专利3683080公开了可用于抑制动物组织中的磷酸钙的异常沉积和移动的多膦酸酯，具体来讲是二膦酸酯。一方面，本专利技术是结构由下式Ⅰ表示的膦酰基乙酸酯、酸以及它们的药学上可接受的盐 式中R1是H，C1-C6烷基，苄基，苯基，被1-5个F、Cl、Br、I、NO2、OCH3或C1-C4烷基取代的苯基;R2是H，C1-C6烷基，苄基，苯基，被1-5个F、Cl、Br、I、NO2、OCH3或C1-C4烷基所取代的苯基，或者两个R2一起形成CH2-CH2，CH2-CH2-CH2或CH2-C(CH3)2-CH2以生成含键合P原子和两个0原子的杂环;X或Y中，一个是H，另一个选自以下基团 或者X和Y一起形成选自下列环的一个环 另一方面，本专利技术包括这些化合物在人和低等动物中作为安全和有效地治疗慢性炎性疾病的手段的应用。这些疾病包括牙周疾病、类风湿性关节炎、骨关节炎、肺尘埃沉着病、克罗恩氏病、慢性肠炎(chronic inflammatory bowel disease)、慢性气喘、动脉粥样硬化、多发性硬化和肉样瘤病。还有另一个方面，本专利技术是通过给需要这样的治疗的动物服用抗炎有效量的式Ⅰ化合物来治疗炎症的方法。给药途径包括口服、肌内、静脉内、经皮肤、关节内、皮下或腹膜内。有效量是能减轻炎症或关节炎的症状如疼痛和不适或能增强受损部位的可动性的用药量。通过用具体的给药，用途及给药频率的模型测定剂量，得出典型的剂量范围在约0.001mg至1.0g内。本专利技术包括由上式Ⅰ表示并可用作抗炎剂和抗关节炎剂的膦酰基乙酸酯、酸以及它们的药学上可接受的盐。这些化合物尤其可用于治疗关节炎及其相关症状如炎症和过度的骨生长或重塑(remodelling)。在式Ⅰ中，变量的意义被进一步定义如下。各烃组成部分的碳含量用指定该部分中的碳原子的最大数和最小数的词头来表示，即词头Ci-Cj表示存在的碳原子数自整数“i”到整数“j”。因此，C1-C3烷基表示自1个碳原子到3个碳原子的烷基，即甲基、乙基、丙基和异丙基。根据上述，C1-C6烷基是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基及其异构形式。缩写“ph”用于结构和式中来表示苯基。“卤”(“halo”)一词包括氟、氯、溴和碘。药学上可接受的盐表示有助于服用本专利技术化合物或该化合物在体外或体内可以采取的可用的形式的盐，它包括钾盐、钠盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐(mesylate)、马来酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐等。这些盐可以是水合的形式。可用作抗炎剂和抗关节炎剂的膦酰基乙酸酯、酸及衍生物(式Ⅰ)按实施例1-16中所示来制备。在化学文献中有许多膦酰基乙酸酯的资料，它们可作为Horner-Wadsworth-Emmons反应(Wittig反应的改良法)的原料用于合成链烯烃，参见A.W.Johnson，“Ylid Chemistry”，Academic Press，第205-212页(1966);以及B.M.Trost(编辑)，“Comprehensive Organic Synthesis”，Pergammon Press，第1卷，761-71页(1991)。简言之，直链化合物通过活性亚甲基化合物与膦酰基丙烯酸酯于-78℃的Michael型加成反应来制备。吡唑啉通过适当的重氮基衍生物与膦酰基丙烯酸酯的偶极环加成来制备，在该反应中生成环丙烷副产物。氮丙啶由氮宾与膦酰基丙烯酸酯加成产生。相应的膦酸可以通过用三甲基甲硅烷基溴处理该酯，然后用水处理来制备。本专利技术式Ⅰ化合物已在用于炎症的延迟型过敏性肉芽肿测定(DTH GRA)模型上进行了实验。该测定由Dunn，C.J等人在“研究慢性免疫引起的炎性疾病的小鼠延迟型过敏性肉芽肿模型的发展”一文(Agents and Actions，27，3/4(1989)和“鼠的延迟型过敏性肉芽肿(Int.J.Immunopharmc.，(12卷，第8期，899-904页(1990))一文中作了描述。简言之，mBSA致敏的小鼠具DTH肉芽肿(DTH GRA)损害，该损害由经皮下植入mBSA浸泡的滤纸所致，该滤纸在9天后切除。给该鼠服用本专利技术化合物以测定它们对该损害的作用。结果用抑制百分数表示。抑制百分数越高，化合物越有效。10-20%的抑制被认为显示出抗肉芽肿活性。抑制高于30%是较好的活性。由式Ⅰ化合物得到的DTH GRA数据列在表2中。这些化合物按下述标准评价抑制在10-20%，为有抗炎活性;抑制高于30%，为较好的活性。“化合物的命名”与实施例的命名一致。指定的具体化合物如下 实施例1α-(二乙氧基氧膦基)-δ-氧代苯戊酸乙酯将溶于THF(15ml)的乙酰苯(0.51ml，4.4mmol)冷却至-78℃并用Li HMDS(4.8ml，4.8mmol)处理。搅拌30分钟后，加入2-膦酰基丙烯酸，三乙酯(0.94g，4.0mmol)的THF(5ml)溶液。将混合物于-78℃搅拌30分钟，然后温至0℃15分钟，用饱和氯化铵溶液终止反应，真空除去溶剂，将残留物溶于乙酸乙酯并用2×1N HCl、水、3×饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥。过滤，真空除去溶剂，并将油状粗品在SiO2(50g)上进行层析，以1∶1乙酸乙酯/己烷为洗脱剂。得0.85g(2.4mmol，60%)α-(二乙氧基氧膦基)-δ-氧代苯戊酸乙酯，为浅色油状物。质谱m/e 356(M+)，328，311，237，224，105，77红外vmax(cm-1)1733，1685，1598，1581，1449，1391，1368，1252NMRδ(CDCl3)7.94(d，2H)，7.57(m，1H)，7.46(t，2H)，4.26-4.13(m，8H)，3.21-3.00(m，3H).非对映的(2.42-2.31(dt，2H)，1.37-1.26(m，12H)。实施例2α-(二甲氧基氧膦基)-3-氟-δ-氧代苯戊酸甲酯膦酰基丙烯酸，三甲酯与3-氟乙酰苯的反应按下述进行。将3-氟乙酰苯(0.75g，5.43mmol)溶于四氢呋喃(10ml)中，置氮气条件下并冷却至-78℃。在10-15秒钟的时间里用注射器和隔片加入1M六甲基二硅叠氮化锂的THF溶液(5.70ml，本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ化合物及其药学上可接受的盐；式Ⅰ结构如下：＊＊＊式中：Ｒ↑［１］是Ｈ，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，苄基，苯基，被１－５个Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ↓［２］、ＯＣＨ↓［３］或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基取代的苯基；Ｒ↑［２］是Ｈ，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，苄基，苯基，被１－５个Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ↓［２］、ＯＣＨ↓［３］或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基所取代的苯基，或者两个Ｒ↑［２］一起形成ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］，ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］或ＣＨ↓［２］－Ｃ（ＣＨ↓［３］）↓［２］－ＣＨ↓［２］以生成含键合Ｐ原子和两个Ｏ原子的杂环；Ｘ或Ｙ中，一个是Ｈ，另一个选自以下基团：ａ．＊＊＊ｄ．＊＊＊ｂ．＊＊＊ｅ．二茂铁基ＣＯＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］－ｃ．＊＊＊ｆ．＊＊＊ｇ．＊＊＊或者Ｘ和Ｙ一起形成选自下列环的一个环：ｉ．＊＊＊ｉｉ．＊＊＊ｉｉｉ．＊＊＊ｉｖ．＊＊＊。

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：RA努根特，DJ安德森，ST施拉特，
申请(专利权)人：厄普约翰公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]