一种布瓦西坦的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种布瓦西坦的制备方法。本发明专利技术提供了一种布瓦西坦I的制备方法，其包括以下步骤：有机溶剂中，无水和惰性气体保护的条件下，将化合物V与L‑2‑氨基丁酰胺进行缩合反应得到布瓦西坦I。本发明专利技术的制备方法反应仅四步制备得到布瓦西坦，反应步骤短、总收率高、后处理步骤和纯化方法简单、仅重结晶就能制得de值大于99.80％的产品、达到API级别、生产成本低、适合于工业化生产。。

A preparation method of the Buwaxitan

The invention discloses a preparation method of the Buwaxitan. The invention provides a Buwaxitan I preparation method, which comprises the following steps: organic solvent, anhydrous and inert gas under the condition of compound V and L 2 butyl amino amide was synthesized by the condensation reaction of I Buwaxitan. Reaction preparation method of the invention is prepared by four step Buwaxitan, short reaction steps, high yield, postprocessing steps and purification method is simple and can only crystallization to prepare DE value more than 99.80% products, reach API level, low production cost, suitable for industrialized production..

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种布瓦西坦的制备方法。
技术介绍
布瓦西坦I是西坦类衍生物，具有广泛的抗癫痫活性和较高的安全性，该药可通过与突触囊泡蛋白2A(SV2A)结合而发挥抗癫痫作用。比利时制药巨头优时比(UCB)公布的癫痫药物布瓦西坦一项为期12周的III期研究的数据表明，布瓦西坦可显著降低部分性发作频率并改善反应率。研究中布瓦西坦耐受性与既往研究一致。优时比于2015年分别向FDA和欧洲药品管理局(EMA)提交布瓦西坦的新药申请和上市许可申请并已经获批，布瓦西坦成为UCB旗帜性癫痫专营权中的第3个上市产品，该公司正在开展后期研究，寻求批准该药用于儿科患者，同时作为成人患者的单药疗法。布瓦西坦I可以由多种方式制备得到，如文献JournalofMedicalChemistry,2004,47(3),530-549和专利文献WO2005028435、WO2007031263、WO2007065634等，通常合成路线为五到十多步，但是最后均需要进行手性高压液相制备柱拆分，收率低、损失大、成本高、无法大规模生产，因此，寻找一种收率高、反应步骤短、后处理简单、制得的产品纯度高、生产成本低、适合于工业化生产的布瓦西坦I的合成方法是目前急需解决的技术问题。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是为了克服现有技术中布瓦西坦的合成方法反应步骤长、总收率低、后处理步骤繁琐、制得的产品纯度低、生产成本高、不适合于工业化生产等缺陷而提供了一种布瓦西坦的制备方法。本专利技术的制备方法反应步骤短、反应总收率高、后处理步骤简单、制得的产品纯度高、生产成本低、适合于工业化生产。本专利技术提供了一种布瓦西坦I的制备方法，其包括以下步骤：有机溶剂中，无水和惰性气体保护的条件下，将化合物V与L-2-氨基丁酰胺进行缩合反应得到布瓦西坦I即可；所述的布瓦西坦I的制备方法可以为本领域中该类缩合反应的常规方法，本专利技术中特别优选以下反应条件：在所述的布瓦西坦I的制备方法中，所述的无水条件优选通过加入干燥剂实现，所述的干燥剂优选分子筛、无水硫酸钠和无水硫酸镁中的一种或多种，进一步优选分子筛和/或无水硫酸钠。所述的分子筛优选4A分子筛。在所述的布瓦西坦I的制备方法中，所述的惰性气体优选氮气和/或氩气。在所述的布瓦西坦I的制备方法中，所述的有机溶剂优选卤代烃类溶剂；所述的卤代烃类溶剂优选氯代烃类溶剂；所述的氯代烃类溶剂优选二氯甲烷。在所述的布瓦西坦I的制备方法中，所述的有机溶剂与所述的化合物V的体积质量比值优选1mL/g～100mL/g，进一步优选8mL/g～15mL/g，例如11.5mL/g。在所述的布瓦西坦I的制备方法中，所述的L-2-氨基丁酰胺可以以其酸式盐的形式使用，当所述的L-2-氨基丁酰胺以其酸式盐的形式使用时，所述的缩合反应需要在碱存在的条件下进行；所述的碱优选无机碱，所述的无机碱优选氢氧化钾和/或氢氧化钠。所述的无机碱与所述的L-2-氨基丁酰胺酸式盐的摩尔比值优选1～5，进一步优选2～3，例如2.1。所述的L-2-氨基丁酰胺酸式盐优选L-2-氨基丁酰胺盐酸盐。在所述的布瓦西坦I的制备方法中，所述的L-2-氨基丁酰胺与所述的化合物V的摩尔比值优选1～2，进一步优选1～1.05。在所述的布瓦西坦I的制备方法中，所述的缩合反应的温度优选20℃～30℃。在所述的布瓦西坦I的制备方法中，所述的缩合反应的进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测，一般以化合物V消失时为反应的终点，所述的缩合反应的时间优选15小时～25小时，例如18小时。所述的布瓦西坦I的制备方法优选在相转移催化剂存在的条件下进行，所述的相转移催化剂优选四丁基溴化铵。所述的相转移催化剂与所述的化合物V的摩尔比值优选0.01～0.05，进一步优选0.03～0.04，例如0.035。所述的布瓦西坦I的制备方法优选包括以下后处理步骤：反应结束后，过滤、除去溶剂得到布瓦西坦I的粗品。所述的过滤、除去溶剂可以采用本领域中该类操作的常规方法，所述的过滤优选采用硅藻土过滤，所述的除去溶剂优选采用减压浓缩的方法。所述的布瓦西坦I的粗品优选经过打浆、重结晶得到布瓦西坦I。所述的打浆和重结晶可以采用本领域中该类操作的常规方法，所述的打浆采用的溶剂优选酯类溶剂和醇类溶剂的混合溶剂，所述的酯类溶剂和醇类溶剂的混合溶剂中，所述的酯类溶剂与所述的醇类溶剂的体积比值优选6：1～12：1，例如9：1。所述的酯类溶剂优选乙酸乙酯；所述的醇类溶剂优选异丙醇。所述的重结晶采用的溶剂优选极性非质子有机溶剂或极性非质子有机溶剂与脂肪醇类溶剂的混合溶剂。所述的极性非质子有机溶剂优选酯类溶剂、醚类溶剂、酮类溶剂和腈类溶剂中的一种或多种，进一步优选醚类溶剂。所述的酯类溶剂优选乙酸乙酯。所述的醚类溶剂优选四氢呋喃和/或异丙醚。所述的酮类溶剂优选丙酮。所述的腈类溶剂优选乙腈。所述的脂肪醇类溶剂优选异丙醇、甲醇和乙醇中的一种或多种，进一步优选异丙醇。所述的布瓦西坦I的HPLC纯度大于等于99.80％。所述的布瓦西坦I的制备方法进一步优选包括以下步骤：有机溶剂中，将化合物IV与脱水剂进行脱水反应得到所述的化合物V即可；所述的化合物V的制备方法可以为本领域中该类脱水反应的常规方法，本专利技术中特别优选以下反应条件：在所述的化合物V的制备方法中，有机溶剂优选醚类溶剂、芳烃类溶剂和腈类溶剂中的一种或多种。所述的醚类溶剂优选四氢呋喃和/或2-甲基呋喃。所述的腈类溶剂优选乙腈。所述的芳烃类溶剂优选甲苯。在所述的化合物V的制备方法中，所述的有机溶剂与所述的化合物IV的体积质量比值优选0.1mL/g～10mL/g，进一步优选1mL/g～3mL/g，例如1.17mL/g。在所述的化合物V的制备方法中，所述的脱水剂优选二氯亚砜、草酰氯和叔戊酰氯中的一种或多种。在所述的化合物V的制备方法中，所述的脱水剂与所述的化合物IV摩尔比值优选1～5，进一步优选1.5～2.5，例如2。在所述的化合物V的制备方法中，所述的脱水反应的温度优选20℃～30℃。在所述的化合物V的制备方法中，所述的脱水反应的进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测，一般以化合物IV消失时为反应的终点，所述的脱水反应的时间优选20小时～30小时，进一步优选22小时～26小时，例如24小时。所述的化合物V的制备方法优选在惰性气体保护下进行，所述的惰性气体可以为本领域中常规的惰性气体，优选氮气和/或氩气。所述的化合物V的制备方法优选采用以下步骤：惰性气体保护下，将脱水剂加入到化合物IV与有机溶剂形成的混合物中，进行脱水反应得到所述的化合物V即可。所述的加入的方式优选滴加，所述的滴加的速度以体系温度不超过30℃为准。所述的化合物V的制备方法优选包括以下后处理步骤：反应结束后除去溶剂、精馏，得到所述的化合物V。所述的除去溶剂和精馏可以采用本领域中该类操作的常规方法，所述的除去溶剂的方式优选减压蒸馏。本专利技术中，优选反应结束后、除去溶剂、精馏，得到所述的化合物V后不经进一步纯化直接进行制备所述的布瓦西坦I的反应。所述的布瓦西坦I的制备方法再进一步优选包括以下步骤：极性非质子有机溶剂中，惰性气体保护下，将化合物III与碘化试本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种布瓦西坦I的制备方法，其特征在于其包括以下步骤：有机溶剂中，无水和惰性气体保护的条件下，将化合物V与L‑2‑氨基丁酰胺进行缩合反应得到布瓦西坦I即可；

【技术特征摘要】
1.一种布瓦西坦I的制备方法，其特征在于其包括以下步骤：有机溶剂中，无水和惰性气体保护的条件下，将化合物V与L-2-氨基丁酰胺进行缩合反应得到布瓦西坦I即可；2.如权利要求1所述的布瓦西坦I的制备方法，其特征在于：在所述的布瓦西坦I的制备方法中，所述的无水条件通过加入干燥剂实现；和/或，在所述的布瓦西坦I的制备方法中，所述的惰性气体为氮气和/或氩气；和/或，在所述的布瓦西坦I的制备方法中，所述的有机溶剂为卤代烃类溶剂；和/或，在所述的布瓦西坦I的制备方法中，所述的有机溶剂与所述的化合物V的体积质量比值为1mL/g～100mL/g；和/或，在所述的布瓦西坦I的制备方法中，所述的L-2-氨基丁酰胺以其盐酸盐的形式使用；和/或，在所述的布瓦西坦I的制备方法中，所述的L-2-氨基丁酰胺与所述的化合物V的摩尔比值为1～2；和/或，在所述的布瓦西坦I的制备方法中，所述的缩合反应的温度为20℃～30℃；和/或，在所述的布瓦西坦I的制备方法中，所述的缩合反应的时间为15小时～25小时；和/或，所述的布瓦西坦I的制备方法在相转移催化剂存在的条件下进行；和/或，所述的布瓦西坦I的制备方法包括以下后处理步骤：反应结束后，过滤、除去溶剂得到布瓦西坦I的粗品。3.如权利要求2所述的布瓦西坦I的制备方法，其特征在于：在所述的布瓦西坦I的制备方法中，所述的干燥剂为分子筛、无水硫酸钠和无水硫酸镁中的一种或多种；和/或，在所述的布瓦西坦I的制备方法中，所述的卤代烃类溶剂为氯代烃类溶剂；和/或，在所述的布瓦西坦I的制备方法中，所述的有机溶剂与所述的化合物V的体积质量比值为8mL/g～15mL/g；和/或，在所述的布瓦西坦I的制备方法中，当所述的L-2-氨基丁酰胺以其盐酸盐的形式使用时，所述的缩合反应在碱存在的条件下进行；和/或，在所述的布瓦西坦I的制备方法中，所述的L-2-氨基丁酰胺与所述的化合物V的摩尔比值为1～1.05；和/或，在所述的布瓦西坦I的制备方法中，所述的缩合反应的时间为18小时；和/或，当所述的布瓦西坦I的制备方法在相转移催化剂存在的条件下进行时，所述的相转移催化剂为四丁基溴化铵；和/或，当所述的布瓦西坦I的制备方法在相转移催化剂存在的条件下进行时，所述的相转移催化剂与所述的化合物V的摩尔比值为0.01～0.05；和/或，所述的布瓦西坦I的粗品经过打浆、重结晶得到布瓦西坦I。4.如权利要求1所述的布瓦西坦I的制备方法，其特征在于：所述的布瓦西坦I的制备方法进一步包括以下步骤：有机溶剂中，将化合物IV与脱水剂进行脱水反应得到所述的化合物V即可；5.如权利要求4所述的布瓦西坦I的制备方法，其特征在于：在所述的化合物V的制备方法中，有机溶剂为醚类溶剂、芳烃类溶剂和腈类溶剂中的一种或多种；和/或，在所述的化合物V的制备方法中，所述的有机溶剂与所述的化合物IV的体积质量比值为0.1mL/g～10mL/g；和/或，在所述的化合物V的制备方法中，所述的脱水剂为二氯亚砜、草酰氯和叔戊酰氯中的一种或多种；和/或，在所述的化合物V的制备方法中，所述的脱水剂与所述的化合物IV摩尔比值为1～5；和/或，在所述的化合物V的制备方法中，所述的脱水反应的温度为20℃～30℃；和/或，在所述的化合物V的制备方法中，所述的脱水反应的时间为20小时～30小时；和/或，所述的化合物V的制备方法在惰性气体保护下进行；和/或，所述的化合物V的制备方法采用以下步骤：惰性气体保护下，将脱水剂加入到化合物IV与有机溶剂形成的混合物中，进行脱水反应得到所述的化合物V即可；和/或，所述的化合物V的制备方法包括以下后处理步骤：反应结束后除去溶剂、精馏，得到所述的化合物V。6.如权利要求5所述的布瓦西坦I的制备方法，其特征在于：在所述的化合物V的制备方法中，所述的醚类溶剂为四氢呋喃和/或2-甲基呋喃；和/或，在所述的化合物V的制备方法中，所述的芳烃类溶剂为甲苯；和/或，在所述的化合物V的制备方法中，所述的腈类溶剂为乙腈；和/或，在所述的化合物V的制备方法中，所述的有机溶剂与所述的化合物IV的体积质量比值为1mL/g～3mL/g；...

【专利技术属性】
技术研发人员：应述欢，皮红军，陈健，周威，张爵明，
申请(专利权)人：上海博志研新药物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31