青霉烯的制备方法技术

由２－（４Ｒ－（三苯基甲硫基）－３Ｓ－（１Ｒ－（二甲基叔丁基甲硅烷氧基）乙基）－２－氮杂环丁酮－１－基）乙酸酯类合成某些６－（１－羟基乙基）２－取代的青霉烯抗菌素的有效的多步方法。（*该技术在2009年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本申请涉及制备下述反应式3中式(6)和(6′)所示化合物的有效的多步方法;并涉及下述通式(8)和(9)所示的某些中间体，它们在这些多步方法中具有特定的含义。式(6)和(6′)所示化合物可用作下述反应式3中式(7)和(7′)所示各种青霉烯抗菌素的前体。迄今，已经报道了一些制备在2-位上由如在下述式(6)、(6′)、(7)和(7′)中所看见的烷基或硫醚基-SR2取代的青霉烯抗菌素的方法。对于硫醚化合物(6)和(7)，这类方法中更常用的两种用反应式1和2说明。在反应式1中，中间体硫醇银盐的替代物是硫醇本身，据报道可以通过将三苯甲基化的硫醇进行Zn/H+还原作用而得到硫醇(Girijavallabhan等人，J.Antibiotics 39，1182(1986);美国专利4，584，133)。Menard等人在美国专利4，272，437中也叙述了与反应式2有关的方法，这些方法更多地也是用于合成(6′)和(7′)。例如(K)类型的中间体与酰基化试剂(如R5R6CH-COCl)反应，生成与(L)结构相关的化合物，再将其加热，使环关环，于是就生成了所述化合物(6′)和(7′)。参见分开的申请EP 199，446，其中(6′)和(7′)类型的化合物(式中R5和R6合并一起)也用类似方法制得。反应式1 参考文献Girijavallabhan等人，J.Antibiotics 39，1182(1986);美国专利4，584，133，其中 ，Re＝-CH2CH＝CH2，Rf＝β-萘基Rg＝C2H5， ，等等，Xa＝离去基团DiNinno等人，美国专利4，610，823(1986);Leanza等人.，Tetrahedron 39，2505(1983)，其中 ，Re＝-CH2CH＝CH2or -CH2φNO2，Rf＝C6H5，Rg＝烷基，芳烷基，等等，Xa＝离去基团又见Girijavallabhan等人，美国专利4，443，373and4，530，793，其中介绍了由化合物(A)合成化合物(E)的另一方法，式(E)中Rd是CH3CHOH-，Re是CH2CH＝CH2或CH2CH2OSi(CH3)3。反应式2 参考文献DiNinno等人，TetrahedronLetters23，3535(1982)，其中 ，Rb＝-CH2CH＝CH2，RC＝-CH(CH3)2，-CH2CH2OH，等等。＊假定这些步骤在脚注16基础上进行，参考英国专利2，042，514。又见Ganguly等人，丁.Antimicrob.Chemo.9卷，补篇C1，(1982)，在不同的序列中采用几个相似的步骤。Ghosez等人在TetrahedronLetters39卷2493页(1983)中已叙述了由青霉素G合成2-氧代青霉烷类(2-oxopenams)以及将其转化为青霉素G的2-烷氧基青霉烯衍生物的方法。日本公开特许84-115，788(Chem.Abst.9634979y，DerwentAbst.78700D)类似地叙述了将羟基和羧基保护了的6-(1-羟基乙基)-2-氧代青霉烷类转变为相应的烷氧基类似物的方法。此外，合成青霉烯的其它方法包括下述文献中叙述的方法Dextraze等人，美国专利4，769，451;Pirle等人，美国专利4，751，297;Volkmann等人，美国专利4，739，047;Brighty，美国专利4，695，526;Brighty等人，美国专利4，782，145;Perrone等人，J.Org.Chem.51卷3413页(1986);Batastini等人，美国专利4，631，150;英国专利申请2，187，448;Alpegiani等人，美国专利4，577，016;和Franceschi等人，J.Antibiotics.36卷，938页(1983)。文献中关于将2-氧代碳代青霉烷类和3-氧代头孢烷类径由烯醇酯类转化为2-(烷硫基)-2-碳代青霉烯类和3-烷硫基-3-头孢烯类的报道很多 式中Rh是通常的羧基保护基，Ri是例如二苯基-或二乙基磷酰基，甲苯磺酰基，甲磺酰基，或二氟甲磺酰基。例如，参见Sletzinger等人，Tetrahedron Letters 21卷，4221(1980);Andrus等人，J.Am.Chem.Soc.106卷，1808(1984);Evans等人，Tetrahedron Letters 26卷，3787(1985)，和27卷，3119(1986)以及美国专利4，673，7337;Ratcliffe等人，21卷31(1980);上述期刊1979，4947;Salzmann等人，上述期刊21卷，1193(1980);Melillo等人，上述期刊21卷，2783(1980);Iimori等人，J.Am.Chem.Soc.105卷，1659(1983)。但是，由这些碳代青霉烯酮基观察到的化学通常对2-氧代青霉烯的硫代内酯羰基已经是不适用的。例如，甲磺酰氯或甲磺酸酐与下述(4)式的化合物反应，生成下式所示化合物， 而不论甲苯磺酰氯、还是三氟甲磺酰氯与(4)式化合物都生成下式所示化合物， 更近一些，公开的欧洲专利申请257，419特别报道了下述(4)式化合物与二苯基磷酰氯反应生成二苯基磷酸酯，就地接着与苯酚反应，生成下式所示化合物，产率很低。 对于其它可能的烯醇酯生成剂如三氟甲磺酰氯所断言的更广泛的用途，该申请没有提供具体证据，实际上它是一种已知氯化剂，而不是三氟甲磺酸酯生成剂(见前;和Hakimelahi等人，TetrahedronLetters，1979，3643-3644页)。我们现已发现一种有效的合成青霉烯抗菌素类的多步方法，如在反应式3中所示。具体地说，本专利技术涉及包括下述联合使用的化学步骤的方法 反应式3中的各种符号定义如下R是-CH2CX＝CH2，-CH2CH2Si(CH3)3，对硝基苄基或可形成生理条件下可水解的酯的常用基团;X是H或Cl;R1是通常的甲硅烷基保护基;R2是药物上可接受的基团;R5和R6分开时，R5是氢或(C1-C8)烷基;R6是氢、甲基、(C1-C8)烷氧基或OR7;R7是通常的羟基保护基;R8是氢、(C1-C8)烷氧基或OH;或R5和R6合并一起为-(CH2)mO(CH2)p-其中m和p分别为0或为整数1至5，但要求m和p之和至少是3;R5和R8相应于R5和R6，只是当R8与R5分开时，用OH代替OR7。 (或一种在生理条件下发生水解的相应的酯)能生成在生理条件下发生水解的酯的通常的基团在β-内酰胺领域已经和药物上可接受的盐一样普通了。和大量的其它β-内酰胺抗菌素的情况一样，这类“前药”酯类通常用于口服以增加胃肠吸收。一旦被吸收，它们就在体内水解以形成相应的青霉烯酸。优选的酯基是-CHR3OCOR4或-CHR3OCO2R4(式中R3是氢或甲基，R4是(C1-C8)烷基)，更特别地为新戊酰氧基甲基和1-(乙氧羰基氧基)乙基。通常的甲硅烷基保护基有三甲基甲硅烷基和二甲基叔丁基甲硅烷基。后者是最优选的，这是因为它容易引入和除去，同时它还在本专利技术的其它各个反应步骤中作为保护基具有优良的稳定性。在先有技术中已对药物上可接受的基团R2给出内容广泛的定义，由下述先有技术参本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备式（４）所示化合物的方法，＊＊＊－－－（４）式中Ｒ是－ＣＨ↓〔２〕ＣＸ＝ＣＨ↓〔２〕，－ＣＨ↓〔２〕ＣＨ↓〔２〕Ｓｉ（ＣＨ↓〔３〕）↓〔３〕，对硝基苄基，或能形成在生理条件下发生水解的酯的常规基因；Ｘ是Ｈ或Ｃｌ；及Ｒ↑〔 １〕是常规的甲硅烷基保护基；该方法包括（ａ）在反应惰性溶剂中，在约－２５℃至２５℃的温度范围内，在摩尔数过量的吡啶存在下，使式（１）化合物与摩尔数过量的ＡｇＮＯ↓〔３〕反应，然后用Ｈ↓〔２〕Ｓ处理，生成式（２）化合物，＊＊＊－－ －（１）＊＊＊－－－（２）（ｂ）在反应惰性溶剂中，在约－２５℃至２５℃的温度范围内，在其本上１摩尔当量４－（二甲胺基）吡啶存在下，用基本上１摩尔当量的氯甲酸对硝基苯酯将上述式（２）化合物酰化，生成式（３）化合物的溶液，＊＊＊－－－（ ３）以及（Ｃ）使上述式（３）化合物的溶液与摩尔数过量的六甲基二硅烷基氨基锂在约－５０°至－１００℃的温度范围内反应，生成所说的式（４）化合物。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：布赖恩托马斯奥尼尔，道格拉斯菲利普斯，
申请(专利权)人：美国辉瑞有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]