新的青霉烯化合物制造技术

＊＊＊ （Ⅰ） 通式（Ⅰ）ＳＳ青霉烯化合物的应用： 其中ｎ是０或１，Ｒ是氢或取代基，Ｒ↑［３］是酯或酰胺形成基，Ｒ↑［１］是氢或通过碳连接的有机基团，并且其中５Ｓ异构体形式（作为细菌酶引导肽酶１的抑制剂）中的－ＣＯＲ↑［３］基团对于体内水解基本稳定。（*该技术在2013年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及新的青霉烯化合物，使用该物质治疗细菌感染，以及含有该物质的新配方。青霉烯是由酸核衍生的一类已知化合物 其中还标明了本文所用的编码系统。该核可以两种同分异构形式存在。5R异构体(即在5-位具有以下构型) 已知具有抗菌活性(由于与青霉素结合蛋白(PBP′s)的相互作用)。该活性通常限于游离酸或阴离子，所以这些青霉烯一般以羧酸阴离子盐的形式或作为可体内水解的酯用于抗菌治疗。5S异构体(在5-位具有以下构型) 一般无抗菌活性(因为与PBP′s无相互作用)。根据H.R.Pfaendler等人，J.Am.Chem.Soc.1979，101(21)p6306-6310，例如由母核酸和丙酮基酯制备5S青霉烯是已知的。GB2036015，GB2037277，GB2013674，EP0399228，US4282236，GB1604751，ZA8504947和J.Chem.Soc.Chem.Comm.1988，544描述了某些青霉烯-3-羧基酯衍生物，但它们不具有抗菌活性。GB2042520公开了某些2-(乙基硫)青霉烯-3-甲酰胺(carboxamide)衍生物。尽管青霉烯的5R和5S对映体的外消旋和其它混合物是已知的，但是，由于总的来说该5S异构体没有抗菌活性，因此几乎没有人试尝分离纯的青霉烯5S异构体。现在已经发现，某些青霉烯酯5S异构体抑制细菌酶引导肽酶1，因此在治疗细菌感染方面具有潜在的用途。该化合物可以以相对于外消旋混合物的异构富集态制备。因此，本专利技术提供了通式(Ⅰ)5S青霉烯化合物的应用 其中n是0或1，R2是氢或取代基，R3是酯-或酰胺形成基团，R1是氢或通过碳连接的有机基团，并且其中5S异构体形式(作为细菌酶引导肽酶1抑制剂)的-COR3基团对于体内水解基本稳定。本专利技术还提供一种药物组合物，特别是用于治疗细菌感染(特别是通过细菌酶引导肽酶1抑制机理)，该药物组合物含有式(Ⅰ)化合物和可药用载体。本专利技术还提供了一种用作活性治疗物质，特别是用于治疗细菌感染，尤其是通过细菌引导肽酶1抑制机理的式(Ⅰ)化合物。本专利技术还提供了在制造用于治疗细菌感染(尤其是通过细菌酶引导肽酶1抑制机理)的药物中的式(Ⅰ)化合物的应用。本专利技术还提供了治疗哺乳动物细菌感染(特别是通过细菌酶引导肽酶1抑制机理)的方法，该方法包括对需要这种治疗的哺乳动物施用有效量的式(Ⅰ)化合物。本文所用的术语“芳基”包括苯基和萘基时，各芳基任选地用5个以下，优选3个以下选自下述的基团取代，所说的基团为卤素、巯基、(C1-6)烷基、苯基、(C1-6)烷氧基、羟基(C1-6)烷基、巯基(C1-6)烷基、卤代(C1-6)烷基、羟基、氨基、季铵、硝基、羧基、(C1-6)烷基羰基氧、(C1-6)烷氧羰基、羧酸、甲酰、(C1-6)烷基羰基和磷酸基。‘芳烷基’包括苯基C1-6烷基和萘基C1-6烷基，每个芳基基团任选地按照如上所述被取代。本文中所用的术语‘杂环基’和‘杂环’包括在各环上适当地含有4个以下杂原子的芳族和非芳族、单和稠合环，这些杂原子选自氧、氮和硫，该环可以被，例如3个以下的选自下述基团的基团取代或未取代，这些基团为卤素、(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、卤代(C1-6)烷基、羟基、羧基、羧基盐(carboxy salts)、羧基酯(carboxy esters)如(C1-6)烷氧羰基或(C1-6)烷氧羰基(C1-6)烷基、芳基及氧代基团。每个杂环可以含有4至7个，优选5或6个环原子。术语‘杂芳基’是指可以在每个环上含有5或6个环原子的杂芳族杂环或环状系统。稠和的杂环系统可以包括碳环并且需要包括唯一的杂环。根据杂环基团的性质，含有杂环基团的本专利技术化合物可以有两个或多个互变异构形式。所有这些互变异构形式均包括在本专利技术范围内。本文所用的术语‘烷基’、‘链烯基’、‘炔基’、和‘烷氧基’包括含有1至6个碳原子的直链和支链基团，如甲基、乙基、丙基和丁基。一个具体烷基是甲基。本文所用的术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘。式(Ⅰ)化合物中的R2可以是氢。当R2不是氢时，它可以是通过碳、氧或硫原子连接在青霉烯环2-位上的有机基因。例如，R2可以是R4，CO2R4，OR4，SR4或SOR4，其中各个R4可以相同或不同并且可以是氢或者非取代或优选取代的烷基，或者芳基或杂环基。例如，当R4代表取代的烷基时，烷基上的适当的取代基包括羟基、(C1-5)烷氧基、(C1-4)烷氧基(C1-4)烷氧基、氨基羰基氧、卤素、巯基、(C1-6)烷硫基、芳基、芳硫基、芳氧基、杂环基、杂环硫基、氨基、(单-或双-)-(C1-6)烷氨基，酰氨基或酰氧基，其中酰基可以是芳族或脂族的，例如(C1-6)烷酰基、(C1-6)烷氧羰基、任选取代的苯甲酰基或者任选取代的苯氧羰基、羧基、(C1-6)烷氧羰基、叠氮基和烷基或芳基取代的甲硅烷氧基。除氢以外的R2取代基的适合的例子包括甲基、羟甲基、羟乙硫基、苯基、4-氯苯基、4-甲氧苯基、4-甲氧羰基苯基、氨基羰基氧甲基、对硝基苄氧羰基氨基甲基、乙硫基、甲硫基、叔-丁基二苯基甲硅烷氧基甲基和苄基。R2优选是氢、羟甲基、羟乙硫基、苯基、或氨基羰基氧甲基。COR3优选能抗体内水解。当R3是酯形成基团时，它可以适当地选自那些已知对体内代谢降解基本上稳定的任何基团。R3可以是芳氧基。此外，R3也可以是任选取代的(C1-10)烷氧基，其中任选的取代基可以是卤素、或有机基团，例如(C1-6)烷基羰基、(C1-6)烷氧羰基、(C1-10)烷氧取代的(C1-10)烷氧基、芳基或杂环基。该烷氧基R3一般可以被1或2个这些取代基在烷基链(如果该链含有一个以上碳原子)的末端位置取代。在R3取代的烷氧基链上的任选的芳基取代基的例子包括苯基和取代的苯基，其中该取代基可以选自卤素、羧酸、羧基酯、氨基、季铵、烷氧基、羟基或磷酸。在R3取代的烷基链上的杂环取代基的实例包括任选取代的嘧啶基、苯并吡喃基和呋喃基。该R3基团的实例包括甲氧基，苄氧基、对-甲氧基苄氧基、2，2，2-三氯乙氧基、对-硝基苯氧基、丙酮氧基苄氧基、间-和对-(甲氧羰基)苄氧基、苯甲酰基甲氧基、对-硝基苄氧基、4-吡啶基甲氧基、2，2，2-三氯乙氧基、2，2，2-三溴乙氧基、叔-丁基氧基、戊氧基、叔-戊基氧基，烯丙氧基、二苯基甲氧基、三苯基甲氧基、金刚烷基氧、2-苄氧基苯氧基、4-甲硫基苯氧基、四氢呋喃-2-基氧基、四氢吡喃-2-基氧基、五氯苯氧基、丙酮氧基、对-甲苯磺酰基乙氧基、甲氧基甲基氧、4-(4-硝基苄氧基羰基)-苄氧基、4-羧基苄氧基及其盐、4-苯基丁氧基、2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基、4-溴苄氧基和(7-甲氧基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-4-基)甲氧基。R3优选是苄氧基、对-硝基苄氧基、对-甲氧基苄氧基、2，2，2-三氯乙氧基、甲氧基、对-(甲氧羰基)苄氧基或烯丙氧基。当R3是酰胺形成基团时，它可以是NR52，其中每个R5可以相同或不同并且独立地择自氢、芳基如任选取代的苯基或任选取代的(C1-6)烷基、其中(C1-6)烷基上的任选取代基可选自与烷基R4上的取代可以选择的取代基相同的取代基。此外，两个R5部分还可以是按照上述定义含氮杂环的残基。NR52还可是氨基酸残基、例如天然的α-氨本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式（Ⅰ）５Ｓ青霉烯化合物的应用：＊＊＊ （Ⅰ）其中ｎ是０或１，Ｒ↑［２］是氢或取代基，Ｒ↑［３］是酯或酰胺形成基团，Ｒ↑［１］是氢或通过碳连接的有机基团并且其中５Ｓ异构体形式（作为细菌酶引导肽酶１的抑制剂）的－ＣＯＲ↑［３］基团对 于体内水解基本稳定。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：R索思盖特，S考尔顿，TC施梅尔，AE阿尔索，SD麦克里思，
申请(专利权)人：史密丝克莱恩比彻姆有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]