一种氟喹酮的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种氟喹酮的制备方法，该方法以靛红酸酐为起始原料，首先经硝化、还原、乙酰化合成了关键中间体N-（2-氨基-5-乙酰氨基苯甲酰基）邻甲苯胺，再经氨解、环合、氟交换、脱保护得到目标产物氟喹酮；本发明专利技术氟喹酮的制备方法，原料廉价易得，降低了生产成本，革除了现有文献方法中高毒高害试剂氟代乙酰氯的使用，具有安全、环保的优点，同时在氟交换反应中使用四丁基溴化铵作为反应的相转移催化剂，大大提高了该步反应的转化率，由起始原料靛红酸酐制备目标产物氟喹酮的总收率可达60.0%以上。

【技术实现步骤摘要】
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本专利技术涉及一种6-氨基-2-氟甲基-3- (2-甲基苯基)-4 (3H)-1，3-二氮杂萘酮(简称氟喹酮)的制备方法，特别涉及一种以靛红酸酐为起始原料制备氟喹酮的方法。(二)
技术介绍
氟喹酮1983年在日本首次上市，由日本田边株式会社开发，经过二十多年的临床应用，证明是一个对面、颈部肌肉痉挛有良好疗效的松弛剂。作为肌肉松弛药，氟喹酮主要作用于脊上位中枢较广泛的部位而使肌肉紧张性亢进状态缓解。它的中枢肌肉松弛活性大约是甲苯丙醇的22-29倍，是氯美扎酮的8-10倍。与已知的肌松药相比，氟喹酮的副作用和毒性都较小，具有很好的安全性。在本专利技术给出之前，氟喹酮的主要合成方法:1)US3966731报道了以N- (2_氨基_5_硝基苯甲酰基)邻甲苯胺为原料，先与氟代乙酰氯缩合后再在醋酸酐作用下环合生成6-硝基-2-氟甲基-3- (2-甲基苯基)-4(3H)-1, 3- 二氮杂萘酮，最后在Pd-C催化作用下氢化还原得到氟喹酮。反应工艺路线如图1o该工艺总收率达66.6%，但是该工艺使用了氟代乙酰氯，该化合物沸点低，毒性大、腐蚀性大且价格昂贵，目前尚未产业化。2)JP51105083报道了以N- (2_氨基`_5_硝基苯甲酰基)邻甲苯胺为原料，首先与氯乙酰氯直接环合生成2-氯甲基-3- (2-甲基苯基)-6-硝基-4 (3H)-喹唑啉酮，接着进行氟交换和还原反应生成最终产品氟喹酮。反应工艺路线如图2。该工艺总收率41.1%，该法用氯乙酰氯替代氟代乙酰氯，操作更安全，但是在对该工艺进行验证过程中发现关键的氟交换步骤硝基同时也能被氟取代，导致该步反应收率非常低，生产成本居高不下。3)JP51105082报道了以N-(2_氨基-5-硝基苯甲酰基)邻甲苯胺为原料，先与氯乙酰氯环合，再进行硝基还原后上保护，接着进行氟交换和水解脱保护得到最终产品氟喹酮。反应工艺路线如图3。该工艺总收率28%，该法同样用氯乙酰氯替代氟乙酰氯，但不仅增加了氟交换反应还增加了上保护和脱保护反应，反应步骤多，总收率较低，成本高。对该工艺进行验证过程中发现在Pd-C通氢还原过程中发现脱氯现象，导致该步反应的收率非常低。如图4所示。(三)
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种反应条件温和、操作简便、产品收率高、生产成本低、绿色安全的氟喹酮的制备方法。为实现上述目的，本专利技术采用的技术方案为:，包括如下步骤:(I)、将靛红酸酐I溶于质量浓度为95%_98%的浓硫酸中，于0-10°C内缓慢滴加硝化试剂,滴完后保温反应0.5-2h,反应液缓慢倾倒入冰水混合物中，析出黄色固体，抽滤、水洗、真空干燥得5-硝基靛红酸酐2 ;所述靛红酸酐I与硝化试剂的投料物质的量比为1:1.1-1.3 ；(2)、将5-硝基靛红酸酐2、有机溶剂A及雷尼镍加入高压釜中，通氢气维持釜内压力为0.5-2.0MPa，搅拌并升温至30-80°C反应0.5_4h，过滤回收雷尼镍，滤液中直接加入乙酸酐，室温下继续搅拌反应0.5-2h，减压浓缩回收溶剂，残留物经真空干燥得5-乙酰氨基靛红酸酐3 ;所述5-硝基靛红酸酐2与雷尼镍的投料质量比为1:0.03-0.08 ;5_硝基靛红酸酐2与乙酸酐的投料物质的量比为1:1.0-1.2 ;(3)、将5-乙酰氨基靛红酸酐3溶于有机溶剂B中，加入邻甲苯胺，50-110°C内反应3-5h，减压浓缩回收溶剂和过量的邻甲苯胺，残留物经真空干燥得N- (2-氨基-5-乙酰氨基苯甲酰基)邻甲苯胺4 ;所述5-乙酰氨基靛红酸酐3与邻甲苯胺的投料物质的量比为1:1.0-1.5 ；(4)、将N-(2_氨基-5-乙酰氨基苯甲酰基)邻甲苯胺4溶于冰醋酸中，室温搅拌下缓慢滴加氯乙酰氯，滴加完毕后，搅拌并升温回流反应l_5h，减压浓缩至干，残留物经真空干燥得6-乙酰氨基-2-氯甲基-3-( 2-甲基苯基)-4( 3H)-1, 3- 二氮杂萘酮5 ;所述N_( 2-氨基-5-乙酰氨基苯甲酰基)邻甲苯胺4与氯乙酰氯的投料物质的量比为1:0.9-1.1 ；(5)、将6-乙酰氨基-2-氯甲基-3- (2-甲基苯基)-4 (3H)-1，3_ 二氮杂萘酮5溶于有机溶剂C中，再加入现烘活化过的氟化钾，在季铵盐相转移催化剂的作用下搅拌回流反应l_5h，反应结束后经分离纯化得到6-乙酰氨基-2-氟甲基-3- (2-甲基苯基)-4(3H)-1, 3- 二氮杂萘酮6 ;所述6-乙酰氨基-2-氯甲基-3-(2-甲基苯基)-4(3H)_l，3- 二氮杂萘酮5与氟化钾、季铵盐相转移催化剂的投料物质的量比为1:3.0-5.0:0.1-0.2 ；(6)、将6-乙酰氨基-2-氟甲基-3- (2-甲基苯基)-4 (3H)_1，3_ 二氮杂萘酮6投入到NaOH的乙醇-水混合溶液中，升温至40-80°C搅拌反应l_3h，反应结束后先减压回收乙醇，水层再用二氯甲烷萃取，有机层减压浓缩至干，所得残留物经异丙醇重结晶，真空干燥后得到6-氨基-2-氟甲基-3- (2-甲基苯基)-4 (3H)-1，3-二氮杂萘酮7,即氟喹酮。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种氟喹酮的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：（1）、将式（1）所示的靛红酸酐溶于质量浓度为95%?98%的浓硫酸中，于0?10℃内缓慢滴加硝化试剂，滴完后保温反应0.5?2h，反应液缓慢倾倒入冰水混合物中，析出黄色固体，抽滤、水洗、真空干燥得式（2）所示的5?硝基靛红酸酐；所述靛红酸酐与硝化试剂的投料物质的量比为1:1.1?1.3；（2）、将式（2）所示的5?硝基靛红酸酐、有机溶剂A及雷尼镍加入高压釜中，通氢气维持釜内压力为0.5?2.0MPa，搅拌并升温至30?80℃反应0.5?4h，过滤回收雷尼镍，滤液中直接加入乙酸酐，室温下继续搅拌反应0.5?2h，减压浓缩回收溶剂，残留物经真空干燥得式（3）所示的5?乙酰氨基靛红酸酐；所述5?硝基靛红酸酐与雷尼镍的投料质量比为1:0.03?0.08；5?硝基靛红酸酐与乙酸酐的投料物质的量比为1:1.0?1.2；（3）、将式（3）所示的5?乙酰氨基靛红酸酐溶于有机溶剂B中，加入邻甲苯胺，50?110℃内反应3?5h，减压浓缩回收溶剂和过量的邻甲苯胺，残留物经真空干燥得式（4）所示的N?（2?氨基?5?乙酰氨基苯甲酰基）邻甲苯胺；所述5?乙酰氨基靛红酸酐与邻甲苯胺的投料物质的量比为1:1.0?1.5；（4）、将式（4）所示的N?（2?氨基?5?乙酰氨基苯甲酰基）邻甲苯胺溶于冰醋酸中，室温搅拌下缓慢滴加氯乙酰氯，滴加完毕后，搅拌并升温回流反应1?5h，减压浓缩至干，残留物经真空干燥得式（5） 所示的6?乙酰氨基?2?氯甲基?3?（2?甲基苯基）?4（3H）?1,3?二氮杂萘酮；所述N?（2?氨基?5?乙酰氨基苯甲酰基）邻甲苯胺与氯乙酰氯的投料物质的量比为1:0.9?1.1；（5）、将式（5）所示的6?乙酰氨基?2?氯甲基?3?（2?甲基苯基）?4（3H）?1,3?二氮杂萘酮溶于有机溶剂C中，再加入现烘活化过的氟化钾，在季铵盐相转移催化剂的作用下搅拌回流反应1?5h，反应结束后经分离纯化得到式（6）所示的6?乙酰氨基?2?氟甲基?3?（2?甲基苯基）?4（3H）?1,3?二氮杂萘酮；所述6?乙酰氨基?2?氯甲基?3?（2?甲基苯基）?4（3H）?1,3?二氮杂萘酮与氟化钾、季铵盐相转移催化剂的投料物质的量比为1:3.0?5.0:0.1?0.2；（6）、将式（6）所示的6?乙酰氨基?2?氟甲基?3?（2?甲基苯基）?4（3H）?1,3?二氮杂萘酮投入到NaOH的乙醇?水混合溶液中，升温至40?80℃搅拌反应1?3h，反应结束后先减压回收乙醇，水层再用二氯甲烷萃取，有机层减压浓缩至干，所得残留物经异丙醇重结晶，真空干燥后得到式（7）所示的6?氨基?2?氟甲基?3?（2?甲基苯基）?4（3H）?1,3?二氮杂萘酮，即氟喹酮；FDA0000393908480000021.jpg...

【技术特征摘要】
1.一种氟喹酮的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤: (1)、将式(I)所示的靛红酸酐溶于质量浓度为95%-98%的浓硫酸中，于0-10°C内缓慢滴加硝化试剂，滴完后保温反应0.5-2h，反应液缓慢倾倒入冰水混合物中，析出黄色固体，抽滤、水洗、真空干燥得式(2)所示的5-硝基靛红酸酐；所述靛红酸酐与硝化试剂的投料物质的量比为1:1.1-1.3 ； (2)、将式(2)所示的5-硝基靛红酸酐、有机溶剂A及雷尼镍加入高压釜中，通氢气维持釜内压力为0.5-2.0MPa,搅拌并升温至30-80°C反应0.5_4h，过滤回收雷尼镍，滤液中直接加入乙酸酐，室温下继续搅拌反应0.5-2h，减压浓缩回收溶剂，残留物经真空干燥得式(3)所示的5-乙酰氨基靛红酸酐；所述5-硝基靛红酸酐与雷尼镍的投料质量比为1:0.03-0.08 ;5_硝基靛红酸酐与乙酸酐的投料物质的量比为1:1.0-1.2 ； (3)、将式(3)所示的5-乙酰氨基靛红酸酐溶于有机溶剂B中，加入邻甲苯胺，50-110°C内反应3-5h，减压浓缩回收溶剂和过量的邻甲苯胺，残留物经真空干燥得式(4)所示的N- (2-氨基-5-乙酰氨基苯甲酰基)邻甲苯胺；所述5-乙酰氨基靛红酸酐与邻甲苯胺的投料物质的量比为1:1.0-1.5 ; (4)、将式(4)所示的N-(2-氨基-5-乙酰氨基苯甲酰基)邻甲苯胺溶于冰醋酸中，室温搅拌下缓慢滴加氯乙酰氯，滴加完毕后，搅拌并升温回流反应l_5h，减压浓缩至干，残留物经真空干燥得式(5)所示的6-乙酰氨基-2-氯甲基-3- (2-甲基苯基)-4 (3H)-1，3-二氮杂萘酮；所述N- (2-氨基-5-乙酰氨基苯甲酰基)邻甲苯胺与氯乙酰氯的投料物质的量比为 1:0.9-1.1 ； (5)、将式(5)所不的6_乙酸氛基_2_氣甲基_3_(2_甲基苯基)_4 (3H)-1，3_ 二氮杂萘酮溶于有机溶剂C中，再加入现烘活化过的氟化钾，在季铵盐相转移催化剂的作用下搅拌回流反应l_5h，反应结束后经分离纯化得到式(6)所示的6-乙酰氨基-2-氟甲基-3- (2-甲基苯基)-4 (3H)-1, 3- 二氮杂萘酮；所述6-乙酰氨基_2_氯甲基-3- (2-甲基苯基)-4 (3H) -1, 3- 二氮杂萘酮与氟化钾、季铵盐相转移催化剂的投料物质的量比为1:3.0_5.0:0.1-0.2 ； (6)、将式(6)所不的6_乙酉先氛基_2_氣甲基_3_(2_甲基苯基)_4 (3H)_1，3_ 二氣杂萘酮投入到NaOH的乙醇-水混合溶液中，升温至40-80°C搅拌反应l_3h，反应结束后先减压回收...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈志卫，苏为科，徐盼云，袁其亮，王超，陈寅镐，
申请(专利权)人：浙江工业大学，浙江中欣化工股份有限公司，
类型：发明
国别省市：