具有药学活性的二取代三嗪衍生物制造技术

技术编号：8327124 阅读：252 留言：0更新日期：2013-02-14 11:18

本发明专利技术涉及二取代三嗪衍生物和/或其药学可接受的盐其中，R1是式(II)、式(III)或式(IV)：这些衍生物作为药学活性物质特别是用于预防和/或治疗包括机会性疾病在内的感染性疾病、免疫性疾病、自身免疫性疾病、心血管疾病、细胞增殖性疾病、炎症、勃起功能障碍和中风的用途，以及包含至少一种所述二取代三嗪和/或其药学可接受的盐的药物组合物。另外，本发明专利技术涉及所述二取代三嗪衍生物作为蛋白激酶抑制剂的用途。

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【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及二取代三嗪衍生物和/或其药学可接受的盐，这些衍生物作为药学活性物质特别是用于预防和/或治疗细胞增殖性疾病、炎性和免疫性疾病、心血管疾病和感染性疾病的用途。另外，本专利技术涉及包含至少一种所述二取代三嗪衍生物和/或其药学可接受的盐的药物组合物。通过细胞周期引发传代的细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)家族成员被视作具有吸引力的治疗靶标，对于癌症更是如此。控制其他过程例如转录和RNA加工的CDK家族成员迄今为止获得较少的关注，但越来越多的实验证据表明它们参与不同的病理过程。作为通用转录调节因子，CDK9是治疗诸如炎症、病毒复制(例如HIV、EBV和HCV)、癌症以及心脏肥大的治疗靶标。CDK9通过将RNA聚合酶II和另外的调节因子磷酸化来调节转录，由此使得转录能够有效延伸。某些基因亚群特别是编码更新迅速的RNA或蛋白质的基因(例如炎症应答的即早基因、NF-κB活化基因(Brasier 2008,CellCycle 7:17,2661-2666,Hargreaves等人.(2009)Cell 138,129-145))；以及抗凋亡基因(例如MCL-1和BcL-2家族成员)似乎对CDK9抑制特别敏感。另外，已报导心肌细胞的肥大性生长与CDK9活化相关。另外，诸如人免疫缺陷病毒的病毒自动将CDK9补充至新生RNA转录物以辅助它们的复制。抗凋亡基因的表达对CDK9活性的依赖使其成为用于各种形式的白血病(例如慢性淋巴细胞...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.03.22 EP 10075131.2;2010.03.29 US 61/282,7661.具有通式(I)的化合物
其中
R1是L是键或-CR5R6-、-CR5R6-CR7R8-、-CR5R6-CR7R8-CR9R10-、
-CR5R6-CR7R8-CR9R10-CR11R12-；
R5-R12各自独立地表示-H、-CH3、-C2H5、-C3H7、-F、-Cl、-Br、-I；
R3选自-H、-NO2、-NH2、-CN、-F、-Cl、-Br、-I、-CH3、-C2H5、-Ph、
-C3H7、-CH(CH3)2、-C4H9、-CH2-CH(CH3)2、-CH(CH3)-C2H5、-C(CH3)3、
-O-CH3、-O-C2H5、-O-C3H7、-O-CH(CH3)2、-O-C4H9、-O-CH2-CH(CH3)2、
-O-CH(CH3)-C2H5、-O-C(CH3)3、-CR13R14R21、-CR13R14-CR15R16R21、
-O-CR13R14R21、-CR13R14-CR15R16-CR17R18R21、
-CR13R14-CR15R16-CR17R18-CR19R20R21、-O-CR13R14-CR15R16R21、
-O-CR13R14-CR15R16-CR17R18R21、-SO2R22、-CONR23R24、-NR25COR22、
-O-CR13R14-CR15R16-CR17R18-CR19R20R21、-NR25SO2NR23R24、-NR25SO2R22、
-NR25CONR23R24、-SO2NR23R24、-SO(NR26)R27、-NH-CO-NH-Ph；
R13-R21、R29-R32和R33-R48各自独立地表示-H、-F、-Cl、-Br、-I；
R26是-H、-CH3、-C2H5、-C3H7、-CH(CH3)2、-C4H9、-CH2-CH(CH3)2、
-CH(CH3)-C2H5、-C(CH3)3、-C5H11、-CH(CH3)-C3H7、-CH2-CH(CH3)-C2H5、
-CH(CH3)-CH(CH3)2、-C(CH3)2-C2H5、-CH2-C(CH3)3、-CH(C2H5)2、
-C2H4-CH(CH3)2、-C6H13、-C3H6-CH(CH3)2、-C2H4-CH(CH3)-C2H5、

\t-CH(CH3)-C4H9、-CH2-CH(CH3)-C3H7、-CH(CH3)-CH2-CH(CH3)2、
-CH(CH3)-CH(CH3)-C2H5、-CH2-CH(CH3)-CH(CH3)2、-CH2-C(CH3)2-C2H5、
-C(CH3)2-C3H7、-C(CH3)2-CH(CH3)2、-C2H4-C(CH3)3、-CH(CH3)-C(CH3)3、
-CR13R14R21、-COR28、-CR13R14-CR15R16R21、
-CR13R14-CR15R16-CR17R18-CR19R20-CR29R30R21、
-CR13R14-CR15R16-CR17R18R21、-CR13R14-CR15R16-CR17R18-CR19R20R21、
-CR13R14-CR15R16-CR17R18-CR19R20-CR29R30-CR31R32R21、-COOR28、
这些C3-C6-环烷基可进一步被一个、两个、三个、四个、五个或更多个选
自R33-R48的取代基取代；
R22、R27和R28独立地选自-CR49R50R51、-CR49R50-CR52R53R51、
-CR49R50-CR52R53-CR54R55-CR56R57-CR58R59R51、
-CR49R50-CR52R53-CR54R55R51、-CR49R50-CR52R53-CR54R55-CR56R57R51、
-CR49R50-CR52R53-CR54R55-CR56R57-CR58R59-CR60R61R51、-CH2Ph、其中的苯
基可进一步被一个、两个、三个、四个或五个选自R5-R12的取代基取代的
-CH2Ph；
对R26所列出的C3-C6-环烷基可进一步被一个、两个、三个、四个、五
个或更多个选自R33-R48的取代基取代；
R49-R61各自独立地表示-H、-CH3、-C2H5、-C3H7、-C4H9、-F、-Cl、-Br、
-I、-OH、-NO2、-NH2；
R23和R24独立地选自-H、-CR49R50R51、-CR49R50-CR52R53R51、
-CR49R50-CR52R53-CR54R55-CR56R57-CR58R59R51、
-CR49R50-CR52R53-CR54R55R51、-CR49R50-CR52R53-CR54R55-CR56R57R51、
-CR49R50-CR52R53-CR54R55-CR56R57-CR58R59-CR60R61R51、
CR49R50-CR52R53-O-R51’、-CR49R50-CR52R53-CR54R55-O-R51’、
-CR49R50-CR52R53-NR51’R51”、-CR49R50-CR52R53-CR54R55-NR51’R51”、
-CR49R50-CR52R53-CR54R55-CR56R57-NR51’R51”、
-CR49R50-CR52R53-CR54R55-CR56R57-CR58R59-NR51’R51”、苯基、取代苯基、苄
基、取代苄基，或者
残基R23和R24二者与它们所连接的氮原子一起形成氮杂环丁烷、吡咯
烷、哌啶、哌嗪、氮杂环庚烷或吗啉环；
R51’和R51”各自独立地表示-H、-CH3、-C2H5、-C3H7、-C4H9、-CH2Ph、
-COOC(CH3)3、-COOCH3、-COOCH2CH3、-COOCH2CH2CH3、
-COOCH(CH3)2、-COOCH2Ph、-COCH3；
并且R25是-H、-CH3、-C2H5、-C3H7、-CH(CH3)2、-C4H9、-CH2-CH(CH3)2、
-CH(CH3)-C2H5、-C(CH3)3；
R4选自-H、-NO2、-NH2、-CN、-F、-Cl、-Br、-I、-CR62R63R64、
-CONH2、-SO2CH3、-SO2C2H5、-SO2C3H7、-NH-SO2-CH3、-NH-SO2-C2H5、
NH-SO2-C3H7、-NHCO-CH3、NHCO-C2H5、-NHCO-C3H7、-SO2NR23R24、
-CH2-SO2NR23R24、-C2H4-SO2NR23R24、-C3H6-SO2NR23R24、-SO2NH2、
-CH2-SO2NH2、-C2H4-SO2NH2、-C3H6-SO2NH2、-O-CR62R63-CR65R66R64、
-O-CR62R63-CR65R66-CR67R68R64、-CR62R63-CR65R66-CR67R68-CR69R70R64、

\t-O-CR62R63-CR65R66-CR67R68-CR69R70R64、-CR62R63-CR65R66-CR67R68R64、
-O-CR62R63-CR65R66-CR67R68-CR69R70-CR71R72R64、-CR62R63-CR65R66R64、
-O-CR62R63-CR65R66-CR67R68-CR69R70-CR71R72-CR73R74R64、-O-CR62R63R64、
-CR62R63-CR65R66-CR67R68-CR69R70-CR71R72R64、
-CR62R63-CR65R66-CR67R68-CR69R70-CR71R72-CR73R74R64、-OCH2Ph、
这些C3-C6环烷氧基和C3-C6-环烷基可进一步被一个、两个、三个、四个、
五个或更多个选自R33-R48的取代基取代；
R62-R74各自独立地表示-H、-环-C3H5、-环-C4H7、-环-C5H9、-CR75R76R77、
-CR75R76-CR78R79R77、-CR75R76-CR78R79-CR80R81R77、
-CR75R76-CR78R79-CR80R79-CR82R81R77、-F、-Cl、-Br、-I、-Ph；
R75-R82各自独立地表示-H、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2；
如果R4与-L-R3的邻位连接，则R4可与R22、R23、R24或R25一起形成
基团-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-；
R2是R83选自-H、-OH、-NO2、-CN、-F、-Cl、-Br、-I、-CF3、-NR23’R24’、
-CR62R63R64、-CR62R63-NR23’R24’、-CR62R63-CR65R66R64、
-CR62R63-CR65R66-NR23’R24’、-CR62R63-CR65R66-CR67R68R64、
-CR62R63-CR65R66-CR67R68-NR23’R24’、-O-CR62R63R64、-O-CR62R63-CR65R66R64、
-O-CR62R63-CR65R66-CR67R68R64、-CHO、-CH2OH、-CR23’O、-CH2OR23’；
R23′和R24′各自独立地表示-H、-CH3、-C2H5、-C3H7、-CH(CH3)2、-C4H9、
-CH2-CH(CH3)2、-CH(CH3)-C2H5、-C(CH3)3；-(环-C3H5)；
x是0-3的数值；
B是键、-CR86R87-、-CR86R87-CR88R89-、-CR86R87-CR88R89-CR90R91-、
-CR86R87-CR88R89-CR90R91-CR92R93-、
-CR86R87-CR88R89-CR90R91-CR92R93-CR94R95-、
-CR86R87-CR88R89-CR90R91-CR92R93-CR94R95-CR96R97-；
R86-R97各自独立地表示-H、-CH3、-C2H5、-C3H7、-C4H9、-F、-Cl、-Br、
-I；
Y是键、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-SO2NH-、-NHSO2-、-CO-、-COO-、
-OOC-、-CONH-、-NHCO-、-NH-、-N(CH3)-、-NH-CO-NH-、-O-CO-NH-、
-NH-CO-O-；
R84选自键、-CR86R87-、-CR86R87-CR88R89-CR90R91-、
-CR86R87-CR88R89-CR90R91-CR92R93-、
-CR86R87-CR88R89-CR90R91-CR92R93-CR94R95-、-CR86R87-CR88R89-、
-CR86R87-CR88R89-CR90R91-CR92R93-CR94R95-CR96R97-；
R85选自
(i)-H、-OH、-OCH3、-OC2H5、-OC3H7、-O-环-C3H5、-OCH(CH3)2、-OC(CH3)3、
-OC4H9、-Ph、-OPh、-OCH2-Ph、-OCPh3、-SH、-SCH3、-SC2H5、-SC3H7、
-S-环-C3H5、-SCH(CH3)2、-SC(CH3)3、-SC4H9、-NO2、-F、-Cl、-Br、-I、
-P(O)(OH)2、-P(O)(OCH3)2、-P(O)(OC2H5)2、-P(O)(OCH(CH3)2)2、
-Si(CH3)2(C(CH3)3)、-Si(C2H5)3、-Si(CH3)3、-CN、-CHO、-COCH3、-COC2H5、
-COC3H7、-CO-环-C3H5、-COCH(CH3)2、-COC(CH3)3、-COC4H9、-COOH、
-COOCH3、-COOC2H5、-COOC3H7、-COOC4H9、-COO-环-C3H5、
-COOCH(CH3)2、-COOC(CH3)3、-OOC-CH3、-OOC-C2H5、-OOC-C3H7、

【专利技术属性】
技术研发人员：J·艾克霍夫，P·努斯鲍默，G·鲁特尔，C·舒尔茨法登雷希特，U·吕金，A·乔达斯，B·克列布尔，
申请(专利权)人：利德发现中心有限责任公司，拜耳知识产权有限责任公司，
类型：
国别省市：

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