取代的三嗪衍生物及其作为可溶性鸟苷酸环化酶激发物的用途制造技术

本发明专利技术涉及新型的式(I)的取代的三嗪，其中环Q代表8或9元杂芳基且R4代表羟基或氨基；其制备方法；其单独地或结合地用于治疗和/或预防疾病的用途；及其用于制备用于治疗和/或预防疾病、尤其是用于治疗和/或预防心血管疾病的医药产品的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】取代的三嗪衍生物及其作为可溶性鸟苷酸环化酶激发物的用途本专利技术涉及新型取代的三嗪，其制备方法、其单独地或结合地用于治疗和/或预防疾病的用途，及其用于制备用于治疗和/或预防疾病、尤其是治疗和/或预防心血管疾病的药物的用途。哺乳动物细胞中最重要的细胞传递系统之一为环鸟苷酸(cGMP)。环鸟苷酸与一氧化氮(NO)一起形成NO/cGMP系统，一氧化氮由内皮释放并传递激素和机械信号。鸟苷酸环化酶催化由鸟苷三磷酸(GTP)生物合成cGMP。目前已知的此家族的代表可根据结构特点或根据配体类型分为两组：可由利钠肽激发的颗粒状鸟苷酸环化酶，及可由NO激发的可溶性鸟苷酸环化酶。所述可溶性鸟苷酸环化酶由两个亚基构成并且极可能每个异二聚体包括一个血红素，该血红素为调节中心的一部分。这对于活化机制非常重要。NO可与血红素的铁原子结合并因此显著增加酶的活性。与之相比，不含血红素的制剂不能被NO激发。一氧化碳(CO)也能够与血红素的中心铁原子结合，但CO的激发作用比NO的激发作用小得多。通过形成cGMP，并由于产生的对磷酸二酯酶、离子通道和蛋白激酶的调节，鸟苷酸环化酶在多种生理过程中具有重要作用，特别是在平滑肌细胞的松弛和增殖中、血小板聚集和血小板粘附中及神经信号传导中、及基于上述过程的中断的疾病中。在病理生理学条件下，所述NO/cGMP系统可被抑制，这可导致，例如高血压、血小板活化、增加的细胞繁殖、内皮功能紊乱、动脉粥样硬化、心绞痛、心力衰竭、心肌梗塞、血栓、中风及性功能障碍。由于预期的高效率和低水平的副作用，用于这类疾病的可能的NO非依赖性治疗——通过靶向生物体内cGMP信号通路的影响——是一种有前景的方法。迄今，作用基于NO的化合物如有机硝酸酯已专门用于可溶性鸟苷酸环化酶的治疗性激发。NO通过生物转化形成，并通过攻击血红素的中心铁原子来活化可溶性鸟苷酸环化酶。除了副作用，耐受性的发生也是该治疗模式的关键缺点。近年来，已经记载了一些直接激发可溶性鸟苷酸环化酶的物质，即不预先释放NO的物质，例如，3-(5'-羟甲基-2'-呋喃基)-1-苄基吲唑[YC-1；Wuetal.,Blood84(1994),4226；Mülschetal.,Brit.J.Pharmacol.120(1997),681]、脂肪酸[Goldbergetal.,J.Biol.Chem.252(1977),1279]、二苯基六氟磷酸碘鎓盐[Pettiboneetal.,Eur.J.Pharmacol.116(1985),307]、异甘草素[Yuetal.,Brit.J.Pharmacol.114(1995),1587]及多种取代的吡唑衍生物(WO98/16223)。作为可溶性鸟苷酸环化酶的激发剂，WO00/06568和WO00/06569公开了稠合的吡唑衍生物，并且WO03/095451公开了氨基甲酸酯取代的3-嘧啶基吡唑并吡啶。在E.M.Beckeretal.,BMCPharmacology1(13),2001中记载了具有苯酰胺取代基的3-嘧啶基吡唑并吡啶。WO2004/009590记载了用于治疗CNS障碍的具有取代的4-氨基嘧啶的吡唑并吡啶。WO2010/065275公开了作为sGC活化剂的取代的吡咯并嘧啶及二氢吡啶并嘧啶。本专利技术的目的是提供新型物质，该物质作为可溶性鸟苷酸环化酶激发物并与现有技术已知的化合物相比具有相同的或改进的治疗特性，例如关于其体内性质如其药物动力学及药效学表现和/或其代谢特性和/或其剂量-效应关系。本专利技术提供具有通式(I)的化合物其中环Q为8或9元杂芳基，R1为卤素、氰基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)烷基、羟基、氧代或(C1-C4)烷氧基，n为数字0、1或2，R2为三氟甲基、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、苯基或5元或6元杂芳基，其中(C1-C6)烷基被选自二氟甲基和三氟甲基的取代基取代，其中(C1-C6)烷基可被1-3个氟取代基取代，其中(C3-C8)环烷基可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、甲基和甲氧基，其中苯基被1-3个氟取代基取代，其中苯基可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自甲基和甲氧基，及其中5元和6元杂芳基可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟和甲基，R3为二氟甲基、三氟甲基、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C6)烷基磺酰基氨基、(C1-C6)烷氧基羰基氨基、苯基或5或6元杂芳基，其中(C1-C6)烷基、苯基和5或6元杂芳基可被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自卤素、三氟甲基、(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和(C1-C6)烷氧基，R4为羟基或氨基，及其N-氧化物、盐、溶剂化物、N-氧化物的盐及N-氧化物或盐的溶剂化物。本专利技术的化合物为式(I)的化合物及其盐、溶剂化物及所述盐的溶剂化物，以下提到的各式中的式(I)的化合物及其盐、溶剂化物及所述盐的溶剂化物，及以下作为工作实施例提到的式(I)的化合物及其盐、溶剂化物及所述盐的溶剂化物，如果以下提及的式(I)的化合物不是已经为盐、溶剂化物及盐的溶剂化物。本专利技术的上下文中优选的盐为本专利技术的化合物的生理上可接受的盐。同样包含的为一种盐，所述盐本身不适用于药物应用但可用于例如分离或纯化本专利技术的化合物。本专利技术的化合物的生理上可接受的盐包括无机酸、羧酸和磺酸的酸加成盐，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲基磺酸、乙基磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、富马酸、马来酸和苯甲酸的盐。本专利技术的化合物的生理上可接受的盐也包括常规碱的盐，例如并优选碱金属盐(如钠盐和钾盐)，碱土金属盐(如钙盐和镁盐)及由氨或具有1至16个碳原子的有机胺衍生的铵盐，例如并优选乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二异丙基胺、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己基胺、二甲基氨基乙醇、普鲁卡因、二苄基胺、N-甲基吗啉、精氨酸、赖氨酸、乙二胺和N-甲基哌啶。在本专利技术的上下文中，溶剂化物是用于指本专利技术的化合物的形式的术语，所述化合物以固体或液体状态与溶剂分子配位形成络合物。水合物为溶剂化物的具体形式，其中与水配位。本专利技术的上下文中优选的溶剂化物为水合物。本专利技术的化合物可，根据其结构，以不同的立体异构形式存在，即以构型异构体形式或任选地作为构象异构体(对映异构体和/或非对映异构体，包括阻转异构体)。因此，本专利技术包含对映异构体和非对映异构体，及其各自的混合物。立体异构均一的成分可以已知方式从上述对映异构体和/或非对映异构体的混合物中被分离；色谱方法优选地用于该分离，尤其是在非手性相或手性相上的HPLC色谱。当本专利技术的化合物可以互变异构形式存在时，本专利技术包含所有的互变异构形式。本专利技术也包含本专利技术化合物的所有合适的同位素变体(isotopicvariant)。在此本专利技术化合物的同位素变体理解为本专利技术的化合物中至少一个原子被具有相同原子序数但具有与自然界通常或主要出现的原子量不同的原子量的另一原子替代。可纳入本专利技术化合物的同位素的实例为氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘的同位素，例如2H(氘)、3H(氚)、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、3本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)的化合物，其中环Q为8元或9元杂芳基，R1为卤素、氰基、二氟甲基、三氟甲基、(C1‑C4)烷基、羟基、氧代或(C1‑C4)烷氧基，n为数字0、1或2，R2为三氟甲基、(C1‑C6)烷基、(C3‑C8)环烷基、苯基或5元或6元杂芳基，其中(C1‑C6)烷基被选自二氟甲基和三氟甲基的取代基取代，其中(C1‑C6)烷基可被1‑3个氟取代基取代，其中(C3‑C8)环烷基可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、甲基和甲氧基，其中苯基被1‑3个氟取代基取代，其中苯基可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自甲基和甲氧基，且其中5元和6元杂芳基可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟和甲基，R3为二氟甲基、三氟甲基、(C1‑C6)烷基、(C3‑C7)环烷基、(C1‑C6)烷基磺酰基氨基、(C1‑C6)烷氧基羰基氨基、苯基或5或6元杂芳基，其中(C1‑C6)烷基、苯基和5或6元杂芳基可被1‑3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自卤素、三氟甲基、(C1‑C4)烷基、(C3‑C7)环烷基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和(C1‑C6)烷氧基，R4为羟基或氨基。及其N‑氧化物、盐、溶剂化物、N‑氧化物的盐、及N‑氧化物或盐的溶剂化物。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.01.11 DE 102012200360.61.式(I)的化合物，其中环Q为下式的基团其中*为与-CH2-R2的连接位点，**为与三嗪环的连接位点，R1a为氢或氟，R1b为氢或甲基，R1为卤素、氰基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)烷基、羟基、氧代或(C1-C4)烷氧基，n为数字0、1或2，R2为3,3,3-三氟丙-1-基、2,2,3,3-四氟丙-1-基、2,2,3,3,3-五氟丙-1-基、苯基或吡啶基，其中苯基被1-3个氟取代基取代，且其中吡啶基可被1个氟取代基取代，R3为二氟甲基、三氟甲基、(C1-C6)烷基、环丙基、环丁基、环戊基、甲基磺酰基氨基、甲氧基羰基氨基、苯基、吡唑基、噁唑基或吡啶基，其中(C1-C6)烷基可被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、环丙基、环丁基、环戊基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲氧基和乙氧基，且其中苯基、吡唑基、噁唑基和吡啶基可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、氯、二氟甲基、三氟甲基、甲基、乙基、环丙基、环丁基、环戊基、三氟甲氧基、甲氧基和乙氧基，R4为羟基或氨基，及其盐。2.制备权利要求1中所限定的式(I)化合物的方法，其特征在于[A]式(II)的化合物其中n、Q、R1和R2各自具有权利要求1中指定的含义，在适当的过渡金属催化剂的存在下在惰性溶剂中与式(III)化合物反应其中R3A为苯基、吡唑基、噁唑基或吡啶基，其中苯基、吡唑基、噁唑基和吡啶基可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、氯、二氟甲基、三氟甲基、甲基、乙基、环丙基、环丁基、环戊基、三氟甲氧基、甲氧基和乙氧基，且T1为氢或(C1-C4)烷基，或两个T1基团一起形成-C(CH3)2-C(CH3)2-桥，以得到式(I-A)的化合物其中n、Q、R1、R2和R3A各自具有以上指定的含义，...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·福尔曼，约翰尼斯彼得·施塔施，G·雷德利克，N·格里布诺，F·旺德，D·郎，
申请(专利权)人：拜耳知识产权有限责任公司，
类型：发明
国别省市：德国;DE